貧血治療藥物研究進展

中圖分類號：R973.3

文獻標識碼：A

文章編號：1006—1533(2009)07—0329—02

貧血是指血紅蛋白水平低于10～12g/dL或循環紅細胞數量減少，導致需氧組織和器官產生“饑餓感”，由此使得患者表現為容易疲勞和總生活質量下降，嚴重病例若不治療還可能有生命危險。貧血在因慢性腎病所致腎功能損害患者中的發病率高達80％以上，在腫瘤人群中的發病率超過60％。貧血在慢性炎癥性疾病、充血性心力衰竭以及某些嚴重疾病患者和老年人群中也較常見。本文就貧血治療藥物的主要研究進展作一簡要介紹。

1 現有療法

貧血治療市場目前幾乎全被促紅細胞生成藥物主導。這類藥物靶向促紅細胞生成素(EPO)這一生長因子受體，能夠刺激機體產生紅細胞。第一代促紅細胞生成藥物有Amgen和Johnson Johnson兩公司的重組EPO阿法依泊汀(epoetin alia，商品名分別為Epogen和Procrit/Eprex)以及Roche公司的重組EPO倍他依泊汀(epoetin beta/NeoRe-cormon，Epogin)，兩藥曾長期壟斷貧血治療市場。

受長效EPO需求驅動，Amgen公司后又開發了一個新型促紅細胞生成蛋白阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa/Aranesp)。該藥自2001年在美國首次獲得批準后，其市場份額穩步升高(表1)。阿法達貝泊汀是阿法依泊汀的兩個氨基酸被替代后的高糖基化EPO變體，具有較阿法依泊汀長3倍的半衰期，并且生物活性更強，故無需頻率給藥(阿法達貝泊汀每3～4wk給藥1次，而阿法依泊汀需每周用藥)就能維持目標血紅蛋白水平。阿法達貝泊汀的最大益處正在于其簡化了治療方案，從而使醫患雙方更易接受和依從。

2 現在開發中的主要貧血治療藥物

除新近獲準上市的Mircera外，現在臨床開發中的最重要貧血治療藥物包括合成EPO受體激動劑和乏氧誘導因子調控劑等(表2)。

2.1 Mircera和生物類似物

隨著Roche公司的長效促紅細胞生成刺激劑即聚乙二醇化EPO Mireera以及促紅細胞生成藥物的生物類似物在歐盟的獲準上市，阿法達貝泊汀的市場份額很可能會發生明顯變化。因Amgen公司的阿法依泊汀的歐洲專利已于2004年期滿，所以無論是Mircera或促紅細胞生成藥物的生物類似物在這一地區的生產和銷售都不存在任何上市障礙。Mireera已于2007年7月獲得歐盟委員會的批準，現正作為第二個長效EPO類藥物與阿法達貝泊汀展開直接的市場競爭。另外，歐洲醫藥產品評價署在2006年7月發布了一項有關EPO生物類似物審批的特定指南，第一個EPO生物類似物很可能會在2010年正式獲準進入市場。如定價具有競爭性，估計未來將可獲得30％～75％的貧血治療市場份額。

Roche公司亦于2006年4月向美國FDA提出了Mir-cera的生物制劑許可申請，并在2007年11月獲得批準。不過，Mircera在美國上市銷售還須考慮Amgen公司的EPO相關專利狀態，它們要到2013—2015年方才失效。Amgen公司認為Mircera侵犯了其所擁有的EPO專利，遂在美國提起訴訟并于2007年和2008年兩次獲得法院的支持。這樣，盡管Mircera已獲得FDA的批準，但因存在知識產權問題，迄今不能在美進行實際銷售。

2.2 合成EPO受體激動劑

Affymax公司已發現一可避開Amgen公司專利的方法，即開發一種聚乙二醇化的合成化合物紅細胞肽(Hemati-de)。后者為二聚肽，與天然或已上市EPO的序列都不相關，但卻依然能夠與EPO受體結合，由此刺激紅細胞生成。至今完成的多項試驗結果都指出，紅細胞肽一月1次給藥可以產生臨床顯著和持續的血紅蛋白水平升高效果，且安全和耐受性好。紅細胞肽有望于2011—2012年獲準用于慢性腎病相關貧血，從而憑藉其更具競爭性的價格、更為簡便的給藥方案(一月1次)、沒有純紅細胞發育不全風險的更高安全性和可在室溫貯存的更大便利性等優點而在貧血治療市場上獲取相當且穩定的市場份額。在美國，紅細胞肽尚具有在Amgen公司的EPO相關專利期滿之前替代阿法達貝泊汀的深厚潛力。

2.3 乏氧誘導因子調控劑

FibroGen公司正在致力研究一種新方法，即經穩定乏氧誘導因子(HIT)來治療貧血。HIF是一種在乏氧環境下調控促紅細胞生成、血管形成、代謝應答、鐵活性化及其利用和細胞存活中起著重要作用的轉錄因子，但其活性受到脯氨酰羥化酶(HIF-PH)的負調節。針對這些發現，Fibro-Gen公司已篩選獲得兩個HIF-PH小分子抑制劑FG-2216和FG-4592，它們被認為能經穩定HIF而刺激紅細胞生成。

初步臨床試驗結果表明，上述兩化合物可被很好耐受并具強力血紅蛋白水平升高效果。如有關研究能夠最終確認該兩化合物的安全性和療效，則此類藥物不僅可以提供口服的便利，而且具低成本優勢，同時還有望因HIF-PH抑制劑能夠刺激完全的促紅細胞生成作用，包括鐵活性化和抑制前炎癥細胞因子對紅細胞產生的負面影響等而改善重組EPO的療效。專家們相信，未來HIF-PH抑制劑可從注射用促紅細胞生成藥物，尤其是透析前慢性腎病患者中獲取較大的市場份額。更重要的是，由于這類藥物可作為對現有促紅細胞生成藥物治療無效或因故不能使用、或因價格太貴而未使用人群的一種新的、有效的替代治療選擇，故也具顯著拓展貧血治療市場規模的潛力。