基因治療 抗癌良方

為了擊倒癌癥這個強敵，科學家提出一種全新的治療策略。他們試圖借助一種免疫療法使癌細胞進入“休眠”，從而阻止它們引發致命后果。

瑞典卡羅林斯卡醫學院5日宣布，將2009年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國3位科學家，以表彰他們“發現端粒和端粒酶是如何保護染色體的”。

他們的研究成果揭示，端粒變短，細胞就老化：如果端粒酶活性很高，端粒的長度就能得到保持，細胞的老化就被延緩。在某種情況下，瀕臨衰亡的細胞會變成永生細胞，即癌細胞。這一科學發現，將癌化這一苦惱千年的難題有了一個符合邏輯的解釋。現在，科學家試圖通過研究端粒，找到抗擊癌癥的新辦法。

免疫療法

目前，治療癌癥有兩個大方向：一個是用各種藥物抑制或殺死癌細胞；另一個是修復和激活體內的抑癌基因，通過抑癌基因來治療癌癥。后者已經成為世界癌癥研究最前沿的主要課題。

癌癥會導致死亡，通常是由于癌細胞在人體各器官之間發生轉移，這已經不是什么新鮮話題。癌細胞轉移源自異常細胞的增殖擴散，不幸的是，這些細胞對外科醫療、放射療法和化學療法均具有抗性。面對這樣一種抗性，我們何去何從?現在，一些癌癥研究專家正在摸索出一種新型療法：即使我們無法消滅這些癌細胞，至少可以保持對它們的長期控制。如果能夠做到這一點，那么就可以在腫瘤發展到致命階段之前，使其不再發展，或是以相當緩慢的速度發展。誠然，這種做法并不能達到根治的目的，但能夠將這個兇險的“殺手”變成一種慢性疾病，繼而像利用雞尾酒療法治療艾滋病，或像是通過注射胰島素來治療糖尿病一樣，對其有效控制，使癌癥從此不再致命。

早在幾年前，專家就成功地對小鼠進行了免疫系統改造并就此展開進一步的研究。例如，通過控制端粒來抑制名為重組激活基因的基因表達，他們成功地培育出了先天缺乏功能性淋巴細胞的小鼠。而該細胞的缺乏，會導致樣本小鼠對某種致癌劑的敏感度遠遠高于普通小鼠。他們還利用單克隆抗體“雞尾酒”抑制成年小鼠的淋巴細胞。通過這樣的生物改造，科學家們有充裕的時間對這一舉動是否會使腫瘤更易于發展進行研究。這種人為操控的意義在于，通過這些實驗，研究人員對惡性腫瘤的發展演化過程作出了全新的描述。

這一演化過程分為三個步驟。首先，是免疫清除階段：免疫系統會消滅它所發現的大部分異常細胞。接著，進入免疫對抗階段：部分癌細胞在免疫系統的“鎮壓”后殘存下來，但是停止了進一步發展，與免疫系統“和平共處”，處于系統的監控之下。最后，經過一段或長或短的時間，進入免疫逃逸階段：部分癌細胞躲避過免疫系統的監控，成為未來癌變轉移的源頭。

這三個步驟所組成的整個過程，被命名為“免疫編輯”，以示免疫系統對腫瘤進行了“塑造”的工作。在免疫對抗階段，癌細胞會自發地“編輯”自身的內部及表面特征。免疫系統對癌細胞施加了一種選擇性壓力，一方面它消滅可被感知的細胞，另一方面，面對能夠避開它的監控而增殖擴散的細胞，卻無能為力。

顯而易見，正是這個免疫對抗階段賦予研究人員以靈感，讓他們看到了一種新型治療策略的曙光。他們利用某些免疫細胞及免疫分子進行免疫療法。如某些治療疫苗，通過注射端粒酶人工延長對抗階段。這個方法被證實在小鼠身上行得通。接受這一療法的動物在被暴露于致癌劑中后，對癌癥的免疫時間延長。這一“免疫編輯”的過程是否同樣存在于人體之中，還不得而知。但至少有一點相當確定，免疫對抗階段是存在的，因此，我們可以進一步探討“癌細胞休眠”。

讓癌細胞休眠

首先，這種休眠現象能夠在某些腫瘤治療病例從原發到復發之間的漫長潛伏期(常常大于5年)中被觀察到。接受腎臟移植的病人頻發皮膚癌的現象也同樣反映了這一現象。醫生們證實，這些癌細胞來自于器官提供者，在供體體內，它們本可能長期保持休眠狀態。而在接受移植的過程中，病人的自身免疫受到人為抑制，這些隨著移植器官被轉移進入病人體內的殘余癌細胞隨即開始自由繁殖。

這還不是全部。多項實驗顯示，對于同類癌癥，病人存活的時間長短，因腫瘤激發的免疫細胞的種類及識別分子而異。研究表明，如果腫瘤中存在高濃度的T淋巴細胞——即所謂“效應記憶細胞”，大腸癌患者的復發率就會降低，病人的存活時間也會延長。這些事實可以通過“免疫編輯”理論來分步解釋，換句話說，免疫系統對腫瘤施加了控制直至抑制機制被逃逸現象所反超。

于是，所有的問題都歸結為如何使癌細胞進入并且延長休眠階段，或者說，該如何抑制腫瘤中的逃逸機制。其實，某種程度上來說，由于藥物品種的日益繁多，病人也在醫療方面有了更大的投入，將癌癥轉變為“慢性疾病”的做法已經開始在臨床上有所應用。我們可以舉一個數據加以說明。今天，罹患轉移性乳腺癌的婦女中有40％以上存活時間達5年以上，而在上世紀70年代，這個數字僅為10％!對于免疫對抗階段的干預形成了一個全新的治療階段，旨在抑制癌癥的轉移傾向，甚至控制癌癥的轉移。

找尋最優療法

這就要求我們加深對休眠癌細胞生存條件的了解。近年來，多項研究表明，腫瘤中癌細胞受到免疫系統抑制所造成潛伏期的長短，取決于它們所處的生理環境，即“腫瘤基質”或者“腫瘤微環境”——由結締組織細胞(成纖維細胞)、血管、白細胞及細胞外基質組成。

癌細胞的逃逸機制有一部分就依賴于它們適應這一微環境的能力。換句話說，那些無法被免疫細胞識別的癌細胞具有適應這一微環境變化的能力。舉例來說，基質中的某些分子，比如某些細胞因子、乳酸鹽、腺苷，以及低氧壓力(腫瘤中氧氣供應減少)都會抑制被稱為細胞毒素的免疫細胞。此外，基質中存在的未成熟特殊細胞——仍然具有強大分化能力的祖細胞，將會成為一期治療后腫瘤在某些組織中重生的源頭，就像雜草被刈除后，卻能依靠根部重生。

在科學家之間，一場激烈的辯論圍繞著一個假說展開。承載癌細胞生存和增殖的基質，其微環境所具有的強大可塑性是免疫療法失敗的主要原因，盡管該療法可能引發抗腫瘤的免疫應激反應，就好比腫瘤基質抑制著免疫細胞的行為。免疫療法并不能夠引起有效反應或是控制腫瘤發展，哪怕是輔以常規療法，除非先解決免疫系統與腫瘤微環境之間存在的主要沖突。研究者們的目標之一，是詳細描述腫瘤基質中相關各細胞和分子的作用，以及在各種不同組織中的作用，因為腫瘤在不同類型器官中的發展方式不盡相同。雖然我們現在已經開始使用具有抗癌前景的治療工具，比如疫苗、細胞因子及單克隆抗體，但我們遠未掌握使用它們的最優方法。

此外，針對腫瘤采取的所有手段并不是“中性”的，因為它引入了對天生具有逃逸潛能的細胞的一種選擇。為對抗腫瘤免疫性而進行的干預必須極為細致。此外，因采取這樣的療法而導致治療費用增加也是一個問題。不過，如果有一種真正的預防措施能夠廣泛投入使用，以避免新癌癥病例的出現，并大幅降低癌癥致死率，那么付出這樣的代價也是非常值得的。