抗腫瘤植物有效成分的研究現狀及其制劑的市場分析

黃宇玫　何明珍　李　敏　陳正平

摘要：植物的有效成份在新藥及新藥先導化合物發現中起著不可替代的作用，它已成為抗腫瘤藥物研究和開發的重要途徑之一。本文參考近年來的文獻，介紹了現在比較熱門的幾類抗腫瘤植物的有效成分，以及當前市場上常見的抗癌植物成分制劑，以期提供從天然植物中尋找優良的抗癌新藥的信息和思路。

關鍵詞：植物有效成分；抗腫瘤；制劑；市場

在人類治療癌癥的過程中植物的藥用歷史悠久，近年來，隨著各項基礎學科的深入研究，抗腫瘤藥物的研究也得到很快發展，一些從天然植物中提取的具有一定活性、作用機制獨特、毒副作用低的抗腫瘤植物藥及其衍生物在臨床上得到了廣泛的應用，并且取得了一定的療效。相對于單純的化學合成，植物提取的有效成分具有高度進化和高度專一的特征，能對與其共同進化的基因產物產生高效的藥理作用，因此天然有效成份在新藥及新藥先導化合物發現中起著不可替代的作用，它已成為抗腫瘤藥物研究和開發的重要途徑之一。美國國立癌癥研究所自1957年以來，每年篩選出1500~5000種植物提取物的抗癌活性成分,目前世界上從植物中篩選出的抗癌活性成分已達617萬種。我國也已對28科,3000種以上的中草藥進行了抗腫瘤篩選，發現其中有200種左右具有抗腫瘤活性。[1]

1抗腫瘤植物有效成分的分類

1.1生物堿類

大量研究發現,天然植物中的生物堿(alkaloid)具有明顯的抗腫瘤功效。生物堿大多存在于植物中，故又稱為植物堿，是一類含氮的有機堿性化合物。目前已證實，具有抗癌功效的生物堿包括喜樹堿、原小檗堿、長春堿、苦參堿、秋水仙堿、玫瑰樹堿、三尖杉酯堿等，種類較多。

喜樹堿是從中國特有珙桐科植物喜樹中分離得到的五個環系的內酯生物堿，它抑制拓撲異構酶I（TOPOⅠ）方面有特殊的生物活性，使DNA復制、轉錄受阻，導致DNA斷裂。但喜樹堿對泌尿系統的毒性很大，曾一度被冷落。近年來研究發現喜樹堿是目前唯一一類作用于TOPOⅠ的藥物,又重新受到重視。目前除了純天然的喜樹堿和它的半合成品羥基喜樹堿(HCPT)外，國外已有半合成的喜樹堿衍生物拓撲替康(TPT)和伊諾替康(CPT-11)進入Ⅱ期臨床研究。[2]

長春堿、新長春堿是由夾竹桃科植物長春花分離的具有抗癌活性的生物堿，它們均能與微管蛋白結合阻止微管蛋白雙微聚合成為微管；又可誘導微管的解聚，使紡錘體不能形成，細胞停止于分解中期，從而阻止癌細胞分裂繁殖。長春堿主要用于惡性淋巴瘤、淋巴網狀細胞肉瘤和絨毛膜上皮癌等，也可用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮膚癌、腎母細胞癌及急性白血病。新長春堿臨床主要用于急性白血病，特別是兒童急性白血病，對急性淋巴細胞白血病療效顯著。[3]

鬼臼毒素是喜馬拉雅鬼臼和美鬼臼的根莖中的主要生物堿，可用作生產抗腫瘤制劑是治療肺癌及睪丸癌藥物的活性成分。在化療中,這種藥物被證明能夠阻止癌細胞復制及防止擴散所必需的酶的活性。它的毒性反應嚴重，不能用于臨床，經結構改造，80年代中又開發出鬼臼毒素衍生物“足葉乙甙”(伊托浪甙)臨床主用于治療小細胞肺癌、睪丸癌、何杰金氏病、惡性淋巴瘤、膀胱癌、肝癌及急性非淋巴細胞白血病。[4]

苦參堿可抑制部分腫瘤細胞的增殖與轉移，誘導腫瘤細胞的凋亡和分化，同時又具有免疫調節作用、升高白細胞活性。研究結果提示苦參堿有可能在抗腫瘤機制中發揮獨特效用，為人類攻克腫瘤提供更加有益的思路和借鑒。[5]

1.2萜類

紫杉醇最先是從美國西海岸的短葉紅豆杉的樹皮中提取得到的一個具有紫杉烯環的二萜類化合物，能使微管和微管蛋白二聚體失去動態平衡，誘導和促使微管蛋白聚合，防止解聚，穩定了微管。從而導致細胞在有絲分裂時不能形成紡錘體和紡錘絲，抑制了細胞的分裂和增殖，發揮抗腫瘤作用，這和長春堿類誘導微管解聚的作用正好相反。紫杉醇主要用于治療卵巢癌、乳腺癌 ,對肺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤也有一定療效。

烏索酸(Ursolicacid,UA)是從忍冬科植物陸英中提取的一種五環三萜類化合物。Soho KH等以雞胚胎絨毛膜試驗模型研究UA的抗血管作用,結果表明UA是很強的血管生成抑制劑。此外，烏索酸的毒性小,抗腫瘤活性廣，包括抗突變、抗促癌、抗氧化、抗血管生成和誘導癌細胞分化等作用。

β-欖香烯是從姜科植物溫莪術 (即溫郁金)中提取的萜烯類化合物，是溫莪術抗腫瘤作用的主要物質基礎，對多種腫瘤細胞的 DNA、RNA及蛋白質合成呈抑制作用。欖香烯還有一定的免疫增強作用。正是由于β-欖香烯具備抗瘤譜廣泛，療效確切，毒副作用輕等優點，我國自主研發的以β-欖香烯為主要成分的二類抗腫瘤新藥“欖香烯乳注射液”臨床用于治療惡性胸、腹水、顱內腫瘤、肺癌、肝癌的效果良好,與其它化療藥物有協同作用，為為腫瘤治療提供了一個新的選擇。[6]

1.3黃酮類

從植物中提取的具細胞毒和抗腫瘤活性的黃酮化合物大部分為多羥基或多烷基取代的黃酮。

槲皮素及其衍生物是植物界分布最廣泛的黃酮類化合物。美國加州大學Leighten曾報道，槲皮素是最強的抗癌劑之一，對腫瘤有化學預防和治療雙重作用，對多種致癌劑、促癌劑有拮抗作用，且可以抑制多類惡性腫瘤細胞的生長。對腫瘤的細胞毒和治療作用：體外研究發現 ,槲皮素能顯著抑制人體的卵巢癌細胞、乳腺癌細胞、肝癌細胞、結腸癌細胞、宮頸癌細胞、淋巴瘤細胞、白血病細胞、肺癌細胞、胃癌細胞、前列腺癌細胞、黑色素瘤細胞、Ehrlich腹水癌細胞、頭頸來源的癌細胞等生長。[7]

茶多酚(teapolyphenol，TP)是從綠茶葉中提純的多酚類物質，是茶葉的主要活性成份,其中80%是綠茶兒茶素類(GTC)，是很強的抗氧化劑，能防止自由基損傷DNA大分子和引起脂質過氧化作用以及通過對基因的調控，抑制與癌發生的相關基因的表達，達到防癌和抗促癌作用，亦可通過抑制DNA復制相關酶(如DNA TopoⅡ)的活性，或抑制核苷轉運而影響DNA合成，或通過提高機體免疫功能,誘導細胞凋亡等作用。[8]

黃芩苷有明顯的抗腫瘤活性 ,尤其是抗腫瘤轉移作用，可加強環磷酰胺的療效。它對人類肝細胞瘤等多種腫瘤有抗瘤活性,抑制艾氏腹水瘤細胞的生長，但在體內體外均對生長后期的瘤細胞抑制作用不明顯。[9]

1.4多糖類

免疫調節是公認的多糖抗腫瘤作用的主要機制之一。多糖（如枸杞多糖、香菇多糖、靈芝多糖、茯苓多糖、黃芪多糖、以及人參多糖等）不僅能有效激活免疫細胞，提高機體免疫能力，而且對宿主正常細胞沒有直接的毒副作用，因此被認為是一種重要的生物效應調節劑，近年來單獨使用或與化療藥物合用抑制腫瘤。[10]

林志彬報道靈芝多糖能提高機體的非特異性免疫功能，增強機體體液免疫和細胞免疫功能，促進免疫細胞因子的產生，增強淋巴細胞DNA多聚酶a活性等，達到預防癌癥發生模式、初期治療模式、后期治療模式中產生抑瘤效果。且實驗結果指出靈芝及其有效成分確無直接細胞毒作用，但可通過增強機體抗腫瘤免疫力而間接抑制腫瘤細胞生長或誘導腫瘤細胞凋亡，并因此發揮抗腫瘤作用。[11]

1.5蛋白質類

李春陽等發現從苦瓜果實和種子中分離得到的苦瓜蛋白MAP30 對胃癌細胞SGC7901的增長具有明顯的抑制作用，并能誘發其凋亡。MAP30 對胃癌細胞SGC7901 的IC50 約為18 μg/mL,與對照組細胞相比,加藥后的SGC7901 細胞發生典型的凋亡形態學改變及DNA 含量變化。[12]

天花粉蛋白為天花粉的有效成分，能通過抑制腫瘤細胞增殖、誘導細胞調亡、抑制腫瘤蛋白合成、增強紅細胞免疫功能、調節免疫系統等途徑抑制腫瘤的發生和發展。

1.6皂苷

很多皂苷對多種腫瘤細胞都具有抑制或強烈的毒性，閻軍峰等對絞股藍總皂苷的研究發現,絞股藍總皂苷對Lewis肺癌原位腫瘤的生長及肺轉移均有抑制作用，且能明顯減少肺轉移集落數，有明顯劑量依賴關系，并可抑制口腔癌頸淋巴結轉移癌細胞的增殖，并對癌細胞內線粒體和粗面內質網有損傷作用。

郁利平發現大豆皂苷對S180細胞和YAC-1細胞的DNA合成有明顯抑制作用,并且對K562細胞和YAC-1細胞亦有明顯的細胞毒作用。國外也有學者報道了大豆皂苷的抑瘤作用[13]，認為大豆皂苷的抑癌機制可能為:直接的細胞毒作用、免疫調節作用、膽汁酸結合作用和促使致癌物引起的細胞擴增轉為正常。濃度為150～600mg/L的大豆皂苷可抑制人類癌細胞(HCT-15)，并呈劑量反應關系。大豆皂苷分子量約1000左右，屬中等分子，溶于水，可經簡單擴散或主動轉運等方式進入瘤細胞,以發揮抑瘤作用。所以,大豆皂苷抑瘤作用的機理之一可能是大豆皂苷直接破壞腫瘤細胞膜的結構或抑制DNA的合成。這只能證明大豆皂苷對腫瘤細胞的直接作用,對腫瘤的間接作用可能與免疫有關。

1.7其它

靛玉紅 (indirubin)是中國醫學科學家在上世紀 70年代中期發現的具有新型結構的抗腫瘤新藥，它是傳統中成藥當歸龍薈丸中青黛的抗腫瘤有效成分。該化合物對慢性粒細胞白血病具有明顯的抑制作用，且具有臨床療效可靠、毒副作用小、對骨髓無明顯抑制作用等特點。

羥基酪醇（Hydroxytyrosol）是從橄欖油中提煉出來的一種抗氧化性的酚類化合物。50至100μM 的羥基酪醇就能完全抑制人早幼粒白血病細胞系HL60的增殖，使大多數細胞停止在G0/G1階段并且使處在S和G2/M階段的細胞相應地減少。此外，羥基酪醇還能誘導HL60細胞編程性死亡。

2抗腫瘤植物有效成分的市場現狀

化學抗腫瘤藥物開發價格昂貴且毒副作用大，制約了其應用。世界各國科學家都把目光轉向療效好而毒性小的植物藥，植物藥在腫瘤大家族里已確立了其不可動搖的地位。美國食品與藥品管理局批準的抗癌藥的60%與植物有關。最典型的例子是美國創制的紫杉醇（主要用于卵巢癌、肺癌及直腸癌）和喜樹堿的兩種衍生物Hycamtin 和Camptosar（主要用于卵巢癌、肺癌及直腸癌）。據報道，這3種天然抗腫瘤藥物2001年的年銷售量產值為27.5億美元，約占全世界抗腫瘤藥年銷售產值的1/3。[14]

中草藥及其活性成分的抗腫瘤藥物研究開發是目前國內的熱點，結合現代科學方法來解釋中藥治療腫瘤的作用機制可以發現，中藥治療腫瘤的機制幾乎可以涵蓋所有目前西藥開發的熱點，如：拓撲異構酶抑制劑(喜樹堿類化合物、紅根草中提取到的有效成分等)、微管蛋白活性抑制劑(紫杉醇及其衍生物)、抗突變作用(人參、絞股藍、黃芪等)、細胞毒作用(莪術揮發油制劑，人參、茯苓等)、免疫增強作用(多糖類)、抑制腫瘤細胞增殖 誘導其分化(渾羊藿苷、丹參酮、大蒜素、苦參等)，誘導腫瘤細胞凋亡(欖香烯、茶多酚類物質等)。我國具有一千多年中草藥研究的悠久歷史，以及目前很多的古代偏方和目前在應用的名中醫經驗方，所以從中草藥中開發抗腫瘤藥物國內是有一定優勢的。

我國有關抗腫瘤的中藥及天然藥研究報道文獻非常之多，但實際研究開發應用的天然藥并不多，特別是具有我國自主知識產權的創新一類中藥及天然藥物更是少見。目前熱銷品種康萊特(薏苡仁提取物)、欖香烯(莪術油提取物)、 尖杉酯堿是比較有代表性的，還有就是免疫調節劑。多糖類中藥制劑大多為調節人體免疫功能以利于消滅體內腫瘤細胞(組織)的新型藥物，它們不僅不良反應較小，而且具有扶正同本的功能，符合中醫的用藥原則。其它正在開發(或研制)中的植物抗腫瘤藥物有：表鬼臼毒素、姜黃、菝藜(皂甙)、川芎嗪、苦參堿、墓頭回(可抗結直腸癌)、敗醬草與烏骨藤提取物等。

3小結

綜上所述，從天然植物中尋找高效低毒的抗腫瘤藥物，已成為抗腫瘤藥物研究的一個重要組成部分。中國的中草藥堪稱抗腫瘤新藥開發的寶藏，中草藥及其活性成分的抗腫瘤研究已是國家重點基礎研究發展規劃項目之一，中草藥活性成分的開發以及世界范圍的市場拓展是抗腫瘤新藥研發達到良性循環的重要基石。我們今后的目標應集中在研制開發高效、低毒抗腫瘤藥物方面，同時應當借鑒、開發和利用國外現有的計算機模擬和仿生設計技術，對發現的天然抗腫瘤活性成分進行結構修飾和合成研究，力爭在較短的時間內開發出擁有自主知識產權的天然抗腫瘤藥物。隨著腫瘤防治的深入研究，腫瘤的化療藥物也會有更新的發展，以期使腫瘤的治療提高到更高的水平。

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