抗生素８０年

張功耀　蔡如鵬

人類壽命的增加，約有10歲得益于抗生素的廣泛使用；今天抗生素的開發已近枯竭，而已經嚴重依賴于抗生素的人類，比任何時候都更迫切地需要新型抗生素

1941年2月，倫敦拉德克利夫醫院。48歲的警察艾伯特?亞歷山大因傷口化膿感染，正瀕臨死亡邊緣。

亞歷山大是因為刮臉不慎劃破皮膚，引發細菌感染的。在那個年代，由于缺乏特效藥，感染就意味著死亡。盡管醫院使用了當時最好的抗菌藥——磺胺，但亞歷山大的病情仍不斷惡化。無奈之下，醫生摘除了他的一個眼球引流膿腫，希望能控制病情，結果反而是肺部也開始出現感染。

看著病菌一步一步吞噬亞歷山大的肌體，無計可施的醫生決定，用牛津大學病理學系剛剛送來的一種仍在實驗中的藥物試一試。這是一種看上去有點像玉米淀粉的黃色粉末，溶解后，每隔3小時給感染者注射一次。

幾次注射后，奇跡出現了——亞歷山大的炎癥開始減退，體溫也恢復了正常，他甚至可以坐起來進食。

但一茶匙的藥很快就用完了，亞歷山大的病情再次惡化。由于仍處于實驗階段，牛津大學也沒有更多的藥物。為了能繼續治療，醫生甚至把亞歷山大的尿液收集起來，從中提取殘留的藥物，以挽救他的生命。

亞歷山大終究沒有逃脫病菌的魔爪，不久就離開了人世。但這種神奇的黃色粉末卻給醫生們留下了深刻的印象——它是一種殺滅細菌的強有力的武器。

這種新藥就是青霉素。

艱難的無抗生素時代

遠在公元前1550年的古埃及，就有醫生用豬油調蜂蜜來敷貼，然后用麻布包扎因外傷感染而發炎紅腫的暑癤、疔瘡和無名腫毒。最近，有人對古埃及人發明的這個方法進行了藥理學考據，證實了它的有效性和安全性。其機理來自兩個方面。一是蜂蜜具有困住細菌并從細菌身體中吸收水分，最后導致細菌因干渴而死的作用；二是蜂蜜中含有一種抑菌霉，具有抑制細菌繁殖甚至消滅細菌的功能。但是，古埃及人只是這么做，并不知道這么做的醫學意義在于抑菌。

得出許多疾病是由于微生物感染而引起的這個認識，是微生物學的奠基人巴斯德的功勞。可以感染人體引起人類疾病的微生物有五類：細菌(如大腸桿菌)、病毒(如冠狀病毒)、真菌(如扁平苔蘚)、原生生物(如瘧原蟲)、蠕蟲(沙蟲)。其中，能夠被抗生素有效殺滅的是細菌。

著名的美國科學史家喬治?薩頓在他的《科學史導論》中發表評論說：“戰爭是外科之母。”戰爭需要外科，可是外科的安全又由什么來保證呢？

19世紀60年代，一位名叫辛普森的外科及婦產科醫生發出感慨說：“躺在任何一家醫院手術臺上的病人，都要比滑鐵盧戰場上的士兵具有更多的死亡機會。”中國古代典籍《漢書?外戚傳》有“婦人免乳大故，十死一生”的說法。到了公元5世紀，還有描述婦女生產時“下地坐草，法如就死也”(陳延之《小品方》)的恐怖記載。可見，當時，因為外科手術和生產而引起的死亡率是何等的高。

值得指出的是，因為外科和生產而引起的死亡，都是在外科手術或生產之后發生的。在19世紀60年代，外科手術之后的死亡率在40%～60%之間。可見，外科要成功、婦女生產孩子以后還要平安，須待醫學科學取得新的進步。

1867年英格蘭外科醫生李斯特首創石炭酸(化學名為“苯酚”)消毒法，改變了手術前景，使原來手術后感染的死亡率由60%下降到了15%。如果先在婦女生產的房間噴灑石炭酸，也可以大大提高婦女生產以后的存活率。

但是，石炭酸消毒法有一個缺點，它只能進行表面消毒，不能進行體內深層次的“殺毒”(滅菌)。梅毒感染曾經是一種流行性的性病，對于這種深層次的細菌感染，用石炭酸進行表面消毒是無效的。巴斯德學說指出的細菌感染，絕大部分屬于細菌進入人體深層次以后出現的感染。

偉大的發明

如何才能在人體內殺滅這些細菌，同時又做到對人體無害呢？

1910年，德國醫生埃爾利希在經歷605個化合物配方實驗的失敗以后，在第606個配方實驗中取得了成功，它就是現在還在用的阿斯凡納明，代號“埃爾利希606”。它既能殺死侵入人體內的梅毒細菌，又不傷害宿主。這個藥物的問世，開創了化學藥物療法的新紀元。1940年，埃爾利希的這個偉大發明被搬上銀幕，片名叫“埃爾利希醫生的魔彈”。以后的抗生素(不屬于化學藥物療法)都是按照“埃爾利希魔彈”已經達到的安全性目標來開發的。

1932年，德國化學工業巨頭克拉爾合成了一種鮮艷的橙色染料。同年，細菌學家兼藥物學家多馬克嘗試著用這種染料來殺滅鏈球菌，首先在老鼠身上實驗成功，同樣能夠滿足“埃爾利希魔彈”那樣的要求。就在這個時候，多馬克6歲的女兒被刺繡針扎了一下，發生了鏈球菌感染并擴散到了淋巴結，引起了嚴重的敗血癥。當時的醫生主張截肢，甚至說，即使截肢也不能保證保全性命。多馬克冒險給女兒注射了這種藥，取得了成功。這就是可以使生產婦女免受產褥期敗血癥威脅的百浪多息。它的問世，標志著抗生素時代的開始。多馬克因此獲得了1939年的諾貝爾獎。

接下來最著名的就是青霉素。它開始于英國科學家弗萊明在1922年的一個偉大發現。在這一年，弗萊明從人體鼻腔分泌物中觀察到一種酶，即“溶菌酶”，具有抵抗微生物的能力。一種微生物能夠抑制另一種微生物生長的這種現象，微生物學中就叫做“抗生現象”。6年以后的1928年，弗萊明又發現一種抗生現象，那就是青霉素的抗生作用。次年，他發表了題為《論青霉菌培養物的抗菌作用》的論文，這一年被視為“抗生素元年”。

但是，青霉素極不穩定，提純很困難。直到1941年，一個受希特勒排擠的猶太裔德國人錢恩(這位科學家與愛因斯坦有著相似的命運，居然連長相也與愛因斯坦相似)，逃離德國到了英國，與來自澳大利亞、在牛津大學做訪問學者的弗洛里合作，成功分離出了青霉素。可是，雖然分離成功，英國卻沒有能力支持生產這種藥品。

1944年，在美國洛克菲勒基金會提供5000美元的資助下，青霉素終于首次在美國生產出來了。很快，它被投入第二次世界大戰的戰地救護，拯救了許多瀕臨死亡的盟軍將士的生命。就連患了肺炎的英國首相丘吉爾，也是靠它才得以恢復健康。

青霉素的成功轟動了全世界，人們把它同原子彈、雷達并列為二次大戰中的三大發明。不同的是，原子彈和雷達是用于戰爭，而青霉素則是用于挽救生命。1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩，因發明青霉素而共同分獲了諾貝爾醫學或生理學獎。

“淘菌時代”

青霉素進入臨床后，雖然治愈了多種細菌性傳染病，但對結核病卻束手無策。

在20世紀40年代以前，結核病被稱為“白死病”。人們把它與中世紀的“黑死病”(鼠疫)相提并論，因為在19世紀的歐洲，它是引起死亡最多的一種疾病。在很多文學作品中，結核病患者蒼白的臉色和帶血的手絹，甚至成為那個時期人物的典型特征。

青霉素成功后，人們迫切地期待能再找到一種同樣強大的抗菌藥，幫助人類戰勝結核病。完成這一使命的是土壤微生物學家瓦瑟曼。

瓦瑟曼出生于烏克蘭，1913年移民到美國，在加利福尼亞大學獲得生物化學博士。他對土壤中一類叫放線菌的微生物非常感興趣。

放線菌產生抗生素的能力很強，據說1932年瓦瑟曼就曾觀察到這一現象，但他當時并沒有在意。直到1939年，瓦瑟曼注意到醫學界正大力尋找各種抗菌藥，才改變研究方向，集中力量從放線菌中探索殺滅細菌的物質。

瓦瑟曼拋棄了傳統的靠碰巧來分離抗生素的方法，開始通過篩選成千上萬的微生物來有意識、有目的地尋找抗生素。

從1939年到1943年，瓦瑟曼從土壤中共分離出1萬株放線菌，發現其中有10株能夠產生對病原細菌有抑制作用的抗生素。然而，由于大部分放線菌毒性太大而無法應用于臨床。

轉機出現在1943年。這一年，瓦瑟曼終于分離出一株灰色的放線菌，它產生的抗生素不僅能殺死結核桿菌，對人體也沒有毒性。瓦瑟曼把這種抗生素命名為鏈霉素，并發表了研究報告。

這一發現，很快就被默克公司獲悉了。在這家美國最大的制藥企業支持下，1947年初鏈霉素就投入了市場。

鏈霉素雖然不是第一個問世的抗生素，但引起的轟動一點不亞于青霉素——因為它征服的是“白死病”。 鏈霉素的發明使得美國1904年以前10萬肺結核患者死亡188人的比率下降到1953年每10萬患者死亡4人。1952年，瓦克斯曼因發明鏈霉素而獲得諾貝爾醫學或生理學獎。

瓦瑟曼的成功不僅挽救了許多結核病患者的生命，更重要的是，為其他科學家指明了尋找抗生素的方向——土壤放線菌。迄今為止，大多數臨床應用的抗生素都來源于這類微生物。

此后，開發抗菌藥的微生物學家紛紛來到污水溝旁、垃圾堆上、沃野之中“淘金”——采集樣本、篩選菌種，揭開了大規模篩選抗生素的時代。

金霉素(1947)、氯霉素(1948)、土霉素(1950)、制霉菌素(1950)、紅霉素(1952)、卡那霉素(1958)等都是在這期間發現的。這一時期，抗生素研究也進入了有目的、有計劃、系統化的階段，還建立了大規模的抗菌素制藥工業。

從1910年埃爾利希發明阿斯凡納明算起，到2005年，抗生素家族成員已經增加到133個，它們都為人類征服疾病做出了巨大的貢獻。統計資料顯示，今天人類的壽命較上世紀初增加了近20歲之多，其中約有10歲得益于抗生素的廣泛使用。

抗生素枯竭？

進入20世紀60年代后，人們從自然界中尋找新的抗生素的速度明顯放慢，取而代之的是半合成抗生素的出現。1958年，希恩合成了6-氨基青霉烷酸，開辟了生產半合成青霉素的道路。

20世紀50年代至70年代，是抗生素開發的黃金時期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年達到頂峰，5年間共有52種新抗生素問世。但從上世紀80年代開始，每年新上市的抗生素逐年遞減。1996年至2000年的5年中，只開發出6種新抗生素。進入新世紀后，這一趨勢變得更加明顯。2003年全球僅一個新產品——達托霉素上市，而2004年竟是空白。

造成這種局面的一個原因是，現在抗生素的開發正變得越來越難。在過去的80年里，科學家已經發現了20多類抗生素，幾乎把所有能夠找到的微生物都翻了個遍。

另一個原因則是，新抗生素的開發速度遠遠跟不上細菌耐藥發生的步伐，導致研制的利潤大不如前，制藥公司缺乏熱情。在最初上市的20年，青霉素的療效無與倫比，給當時的制藥公司帶來了大量的利潤。但今天一種新型抗生素問世，甚至不到幾個月，就會出現耐藥細菌。

2000年，輝瑞公司的利奈唑烷獲準上市，曾在醫學界引起轟動。因為它是世界第一個人工合成的惡唑烷酮類抗生素，被寄予厚望。但僅僅不到1年，就出現了腸球菌對利奈唑烷耐藥的報道，迫使人們不得不尋找新的抗生素來替代其進行治療，而一個新抗生素從研發到上市至少需10年，投資10億美元左右。

如今，一些大型制藥公司紛紛把研發重點，轉向利潤更豐厚的抗癌藥物和艾滋病藥物上，并不熱衷開發新型抗生素——與此同時，已經嚴重依賴于抗生素的人類，現在比任何時候都更迫切地需要新型抗生素。

非議

根據美國疾病控制中心提供的數據，美國國內2008年發生的因使用抗生素而送往急救的人數達142505人，占美國全國全部急救人數的19%。其中，78%屬于抗生素過敏。但是，沒有報道因使用抗生素而死亡的病例。

據印度新德里的MeDiCaLGeeK公司主辦的《V版》網2008年8月發表的英文稿《認識抗生素的副作用》，印度也有超過7%的患者因藥物反應需要急救。其中，16%屬于使用抗生素引起的藥物反應。這個數字比美國低，但情形依然是嚴重的。根據印度的報道，抗生素引起的藥物反應主要有五個方面的表現：過敏、心律失常、內分泌紊亂、藥物干擾和皮膚出現紅疹。其反應類型可以分為四種：一是直接的過敏反應；二是細胞毒素反應；三是遲滯機體免疫反應；四是間接細胞反應。

美國的勞倫斯?威爾森醫生2008年10月發表網絡文章為抗生素列舉了10大“罪狀”：

1.增加患癌癥的風險。

2.過敏反應。

3.解構腸內有益菌叢，破壞腸內“生態”。

4.增加微生物的耐藥性。

5.遲滯免疫功能。

6.假絲酵母菌(如念珠菌)過分增多并引起對腸子更有害的感染。

7.引起慢性疲勞綜合癥。

8.由于抗生素雖然沒有直接傷害人體，但它解構了體內的有益細菌，降低了腸胃功能，妨礙了礦物質的吸收，而使患者淪為營養不良。

9.療效虛假。有些疾病不使用抗生素也能好。

10.成本太高。

勞倫斯?威爾森并不否認抗生素在治病救人中的獨特作用和崇高地位。抗生素之所以出現那么多的問題，比率又那么大，悉歸于抗生素的濫用。勞倫斯?威爾森引述2000年前后的一個抽樣統計數據說，全美每周產科醫生和婦科醫生開出的含抗生素的處方2645000個，內科醫生每周開出含抗生素的藥方1416000。僅此兩類醫生每年開出的含抗生素藥方就高達211172000個。拿這個數字去除每年因使用抗生素而需要急救的總人次數，則使用抗生素出現需要急救的概率是0.67‰。這個比率并不高。很明顯，問題出在濫用。如果降低抗生素的使用率，因濫用抗生素而需要急救的人次數就要大大降低。

“超越”抗生素

1994年，美國兩位營養醫學醫生Keith Sehnert和Lendon Smith出版了一本著作“Beyond Antibiotics: 50 (Or So) Ways to Boost Immunity and Avoid Antibiotics”，在全世界引起了相當大的反響。中國臺灣的原水文化出版社出版了它的中文版。譯作者把正標題翻譯成“破解抗生素迷思”，副標題翻譯成了“50個不用抗生素的免疫力提升法”。這個翻譯容易給人一個錯誤印象，似乎人們此前在用抗生素提升免疫力。其實，原書名的“提升免疫力”和“避免使用抗生素”是各自獨立的。

這本書是針對濫用抗生素而寫的。作者建議通過一些營養醫學手段來替代抗生素的治病作用。對于作者的這個設想(僅僅是設想)，醫學界存在不同的看法。反對的評論認為，濫用抗生素與人體免疫力下降的關系并不明顯，試圖通過營養醫學途徑來重新提升人體免疫力，這個想法的前提并不充分。況且，沒有證據可以證明營養醫學方法可以殺滅那些導致人類疾病的細菌。贊成的評論認為，許多現代醫學使用抗生素的場合，使用傳統的營養醫學方法也能解決問題。這種評論明顯缺乏足夠的科學依據，來證明醫學營養學方法的確可以征服病菌。

不過，不管贊成還是反對，我們應該“超越抗生素”，這是得到醫學界廣泛認同的一個提法。

那么，如何才能超越抗生素呢？

首先是新方法的探索。抗生素被濫用導致的危害已經有目共睹，它如今來到了一個被新方法超越的前夜。到目前為止，試圖通過建立殺菌的新方法來替換抗生素的思路有三個：噬菌體殺菌法、細菌素殺菌法和益生菌方法。

其次是減少對抗生素的依賴。現代人免疫力下降的責任不能簡單地歸結為濫用抗生素。環境狀況、生活節奏、生活習慣，都有可能影響了人們的免疫力。因此，改善人居環境，調整生活節奏，培養良好的生活習慣，尤其是飲食習慣，加強身體鍛煉，都是超越抗生素的好方法。

第三是通過營養醫學方法，提升自身的免疫力。Keith Sehnert和Lendon Smith出版的著作中共介紹了50種方法，都可以參考。對于普通人來說，合理膳食、適量運動、心理調適以及戒煙限酒是普遍被建議的做法。

當然，在新的殺菌方法發明之前，抗生素依然是能夠拯救感染者生命的、可被安全使用的重要藥物。

(本文作者張功耀為中南大學科學技術與社會發展研究所醫學史教授。感謝張大慶和肖永紅對本文的幫助)

三種替換抗生素的新方法

.噬菌體殺菌法

噬菌體是一種比細菌結構更簡單的病毒，它以吞噬細菌作為自己生存和繁衍的物質基礎。而且，正如抗生素具有選擇性殺傷細菌一樣，噬菌體也具備這樣的選擇性。如果我們可以找到一些噬菌體，它對人體無害，但又能吞噬那些感染人體的細菌，這種噬菌體就是比抗生素更好的抗菌藥。.細菌素殺菌法

細菌素是細菌分泌出來的類蛋白毒素，它可以殺死那些與之相似或同一家族的細菌。而且，不同的細菌素具有不同的潛在醫療價值。已經有比較看好的前景表明，這是最可能率先超越抗生素的方法。

值得指出的一點是，在植物體內，這種細菌素殺毒法還可以通過基因方法進行移植，使得被移植的植物，天然地具有殺菌能力。如果這樣的基因工程也能在人體中實現的話，其提升人類免疫力的能力就是營養醫學方法望塵莫及的了。.益生菌方法

這種方法的思路是利用一些益生菌，如，俄國細菌學家梅切尼可夫發現的乳酸菌，植入人體，并在人體中自己建立起與其他細菌共生、競爭、禁止殖民占領的關系，這種益生菌可能能夠自己生成一些抗生素或細菌素，以阻止有害細菌對人體的傷害。