關節液中IL-6、LDH含量與骨關節炎診斷研究

(南京中醫藥大學，江蘇 南京 210029)

骨關節炎(Osteoarthritis,OA)是以關節軟骨的變性、破壞及骨質增生為特征的慢性關節病，是我國最常見的關節性疾病，也是引起老年人疼痛和殘疾的主要原因之一。骨關節炎在祖國醫學中屬于“骨痹”范疇，首見于《黃帝內經》。《金匱要略》記載“中風歷節病”的病理為“筋傷”“骨萎”，臨床主要表現為“歷節痛，不可屈伸”，近似于膝關節骨關節炎的病理和臨床特點。本病在中年以后多發。研究表明，骨關節炎在40歲人群的患病率為10%～17%，60歲以上則達50%，而在75歲以上人群中，80%患有骨關節炎。近年來，國內外學者對骨性關節炎的病因病機進行了廣泛的研究后認為，軟骨細胞合成和分解代謝失衡所導致的軟骨成分、結構、功能的改變，是OA發生的重要原因。同時，學者們也致力于發現一些能夠早期診斷并區分OA嚴重程度的相關的標記物。

1 IL-6與OA

IL-6具有廣泛的生物學活性，參與多種生理和病理過程。IL-6在OA中的作用尚有很多爭議。Edward等[1]發現，IL-6與可溶性IL-6受體(sIL-6R)共同作用時，可刺激破骨細胞分化和生長，也可以提高破骨細胞活性，并且IL-6及SIL-6R的濃度與關節破壞的X分級有關。Litinsky等[2]研究發現，IL-6可刺激正常軟骨及滑膜細胞前列腺素和膠原酶的產生, 增加關節炎性反應和增加由IL-1介導的金屬蛋白酶(MMPs)的分泌。有證據表明C反應蛋白可促進膜結合IL-6受體的蛋白水解，因而容易形成IL-6和可溶性IL-6受體(SIL-6R)復合物，而IL-6/SIL-6R結合物可顯著誘導鼠成骨細胞MMP-13增加，破壞MMP/TIMP之間的平衡，引起關節軟骨基質的退變。有研究認為，在OA中、后期的病變軟骨中，IL-6在全層均有過量表達。IL-6表達增多還將刺激更多的MMP表達，大量軟骨基質被降解，成纖維細胞膠原合成亦受阻，軟骨損傷進一步加重。國外有學者認為，IL-6能刺激合成金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)，通過負反饋作用抑制MMP對軟骨的破壞，因此可以認為，IL-6也可正向調節TIMP的含量，維持MMP/TIMP的平衡，起到保護軟骨的作用。因此我們認為，IL-6對OA的影響可能是雙向的。也有人持不同意見，Ishikawa等[2]認為IL-6不參與細胞外基質的降解，所以認為關節軟骨基質的降解與IL-6無直接關系。

IL-6在OA患者關節滑液中的含量，查閱各文獻也不盡相同。Uson等在OA滑液中測得IL-6濃度為2～1050 pg/mL，平均為116 pg/mL。Partsch等[4]測得OA滑液中的IL-6濃度為70～1940 pg/mL，平均為610 pg/mL。這可能與他們選擇的樣本OA的嚴重程度不同有關。

2 LDH與OA

LDH是一種催化羰酵解為丙酮酸的重要的酶，它的催化作用具有雙向性。LDH有五種同工酶，其中LDH4和LDH5對關節軟骨的無氧代謝起重要作用，LDH1主要存在于肌肉和血液中。

關節液中LDH的來源尚不清楚，可能由于長期慢性炎癥或急性炎癥破壞的軟骨細胞、關節滑膜、嗜中性粒細胞、淋巴細胞或紅細胞。MiehaelMcssieh等研究認為，LDH是來源于巨噬細胞吞噬破壞關節內細胞組織，導致細胞壞死、裂解釋放出細胞內的LDH，從而導致關節液LDH濃度升高[5]。

K.MessiehM等研究發現，重度膝關節OA中LDH顯著升高，可作為反映關節炎癥程度的標志。Hurter等動物實驗在去除血液中LDH和關節液中透明質酸稀釋的影響后，認為犬的關節液中乳酸脫氫酶對OA的診斷有重要價值，并且可以鑒別健康與患病的關節。同時他還發現，關節內的LDH與血液中的LDH基本不存在交換，也就是說，關節液內的LDH處在一種相對獨立的狀態，從而隨著關節內組織破壞的加重，LDH含量逐漸升高，不考慮關節積液因素的情況下，LDH的濃度必然升高[5-6]。

3 結語

骨關節炎作為骨科常見病、疑難病之一，近年來發病率呈上升趨勢，嚴重影響著人們的身體健康和生活質量。目前，OA的診斷主要有臨床癥狀、體征、X線、磁共振檢查等，但均缺乏特異性和靈敏性。因此，發現一些特異性，敏感性高的標記物，就可以早期發現，明確診斷OA，從而提前預防治療，以延緩本病的發展。同時，也可以在中醫藥的治療過程中，作為評估治療效果的一個參考指標。國內外多數學者都認為IL-6與LDH在OA患者的關節滑液中，其含量有不同程度的增高。但是，增高的程度與OA患者病情的嚴重程度是否平行，目前研究甚少，值得我們去進一步研究。

[1]Edward MG,Yanming Bl,Akimitsu M.Relation of osteoelast aetivity[J].Lief Seienee,1999,65:1087-1102.

[2]Litinsky I,Paran D,Levartovsky D,et al.The effects of leflunomide on clinical parameters and serum levels of IL-6,IL-10,MMP-1 and MMP-3 in patients with resistant rheumatoid arthritis[J].Cytokine,2006,33(2):106-110.

[3]K.Hurter,D.Spreng,U.Rytz,P.Schawalder,F.Ott-Kneusel,H.SchmEokel.Measurements of C-reactive protein in-serum and lactate dehydeogenase in serum an synovial fluid of patinets with osteoarthritis[J].Then Veterinary Journal,2005,169:281-285.

[4]Pradhan AD,Cook NR,Buring J E,et al.C2reactive protein is independently associated with fasting insulin in nondiabetic women[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2003,23(4):650-655.

[5]Shikawa H,Nakagawa Y,Shimizu K,et al.Inflammatory cytokines induced down-regulation of m-calpain mRNA expression in fibroblastic synoviocytes from patientswith osteoarthritis and rheumatoid arthritis.Biochem Biophys Res Commun,1999,266(2):341-346.

[6]Pradhan AD,Cook NR,Buring J E,et al.C2reactive protein is independently associated with fasting insulin in nondiabetic women[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2003,23(4):650-655.