《２００８年中國痤瘡治療指南（討論稿）》抗生素應(yīng)用解析

郝　飛

2008年中國痤瘡治療指南：口服抗生素治療痤瘡

口服抗生素是治療痤瘡特別是中、重度痤瘡有效的方法之一。在眾多定植的微生物(包括表皮葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌、馬拉色菌和其他革蘭陰性桿菌等)中，只有活的痤瘡丙酸桿菌與痤瘡炎癥反應(yīng)加重有明確的關(guān)聯(lián)，故選擇針對痤瘡丙酸桿菌敏感的抗生素是非常重要的。除感染引起的炎癥外，免疫和非特異性免疫反應(yīng)也參與了痤瘡炎癥性損害的過程，因此，既能抑制痤瘡丙酸桿菌繁殖又兼顧非特異性抗炎癥作用的抗生素應(yīng)優(yōu)先考慮使用。

綜合以上因素，結(jié)合抗生素藥代動力學(xué)特別是選擇性分布于皮脂溢出部位，應(yīng)首選四環(huán)素類，其次為大環(huán)內(nèi)酯類，其他如磺胺甲惡唑一甲氧芐啶(復(fù)方新諾明)和甲硝唑也可酌情使用，但β內(nèi)酰胺類抗生素不宜選擇。四環(huán)素類中第一代四環(huán)素類藥物如四環(huán)素口服吸收差，對痤瘡丙酸桿菌的敏感性低；第二代四環(huán)素類藥物如米諾環(huán)素、多西環(huán)素和賴甲四環(huán)素應(yīng)優(yōu)先選擇，兩者不宜相互替代。對系統(tǒng)性感染目前重要或常用的抗生素如克拉霉素、羅紅霉素、左氧氟沙星等避免使用。

由于抗生素治療痤瘡主要是抑制痤瘡丙酸桿菌繁殖，而不是非特異性抗炎作用，故防止或減緩痤瘡丙酸桿菌產(chǎn)生耐藥十分重要，這就要求在使用抗生素治療痤瘡時應(yīng)規(guī)范用藥的劑量和療程。通常米諾霉素和多西霉素的劑量為100～200 mg／日，可以1次或分2次口服；四環(huán)素1.0 g／日，分2次空腹口服：紅霉素1.0 g／日，分2次口服。療程6～12周。

抗生素治療痤瘡應(yīng)注意如何避免或減少耐藥性的產(chǎn)生。包括：①避免單獨使用治療痤瘡，特別是長期局部外用；②治療開始要足量，一旦有效不宜減量維持；③治療后2～3周無療效時要及時停用或換用其他抗生素，并注意患者的依從性和區(qū)別革蘭陰性菌性毛囊炎；④要保證足夠的療程，并避免間斷使用；⑤痤瘡丙酸桿菌是正常皮膚的寄生菌，治療以有效抑制其繁殖為目的，而不是達到完全消滅，因此不可無原則地加大劑量或延長療程，更不可以作為維持治療，甚至預(yù)防復(fù)發(fā)的措施；⑥條件許可的情況下可監(jiān)測痤瘡丙酸桿菌的耐藥性，指導(dǎo)臨床合理用藥。

治療中要注意藥物的不良反應(yīng)，包括較常見的胃腸道反應(yīng)、藥疹、肝損害、光敏反應(yīng)、前庭受累(如頭暈、眩暈)和良性顱內(nèi)壓增高癥(如頭痛)等。罕見的不良反應(yīng)有狼瘡樣綜合征，特別是應(yīng)用米諾霉素時，長期飲酒、乙型肝炎、光敏性皮炎等患者應(yīng)慎用或禁用。四環(huán)素類藥物不宜用于孕婦和16歲以下的兒童。將米諾霉素每日劑量分次口服，或使用緩釋劑型每晚1次服用，可部分減輕不良反應(yīng)。出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)或患者不能耐受時要及時停藥，并對癥治療。大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類藥物均易產(chǎn)生藥物的相互作用，聯(lián)合其他系統(tǒng)藥物治療時要注意藥物間的相互作用。

專家解析

痤瘡治療中抗生素選擇的依據(jù)目前臨床可選擇的抗菌藥物有四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、復(fù)方新諾明和喹諾酮類，其中常用的有四環(huán)素類和大環(huán)內(nèi)酯類。鑒于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素特別是紅霉素耐藥性明顯增加，且耐藥性增加與療效降低密切相關(guān)，并與克林霉素呈交叉耐藥，限制其使用。第一代四環(huán)素類藥如四環(huán)素耐藥性也明顯增加，而第二代如米諾環(huán)素、多西環(huán)素以及賴甲環(huán)素，其抗菌活性高，耐藥性低，并兼有明確的非特異性抗炎作用，因此在全球治療痤瘡共識中被推薦為首選，且第一代和第二代之間不宜相互替代。

抗生素有效到達毛囊、皮脂腺部位是保證抗菌效果的前提抗生素需有效滲透至毛囊、皮脂腺，才能獲得較高的抗菌效果。體外研究發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素類、紅霉素、頭孢菌素類、喹諾酮類等藥物對培養(yǎng)的痤瘡丙酸桿菌均有很強的抗菌活性，但由于藥物的分子質(zhì)量及親脂性存在較大差別，導(dǎo)致在毛囊、皮脂腺中的分布濃度有差別。研究發(fā)現(xiàn)，米諾霉素在毛囊、皮脂腺中的濃度最高，其次是紅霉素，而青霉素類包括頭孢菌素類很難滲透到毛囊、皮脂腺。因此即使體外顯示頭孢菌素類抗生素有顯著抑制痤瘡丙酸桿菌的生長，但臨床上應(yīng)用頭孢菌素類藥物治療痤瘡是無效的。同時注意到，同樣是四環(huán)素類藥物，口服第一代如四環(huán)素因吸收率低，需要空腹，防止與其他藥物或食物同服而降低其生物利用度，而第二代如米諾霉素則不存在上述問題。

應(yīng)慎用常用于系統(tǒng)性感染性疾病的抗生素治療痤瘡國際上痤瘡治療共識推薦的第二代四環(huán)素類藥物包括米諾霉素、多西環(huán)素和賴甲環(huán)素等作為痤瘡抗菌治療的首選藥物，其次是第一代四環(huán)素類藥物，而紅霉素僅在妊娠期患者及14歲以下兒童使用。其他如頭孢菌素類、新型大環(huán)內(nèi)酯類以及氟喹諾酮類等藥物均不宜作為痤瘡抗菌治療的常規(guī)藥物。

痤瘡丙酸桿菌耐藥性增加，要求更規(guī)范合理地使用抗生素抗生素用于痤瘡治療已有40余年歷史，并顯示有確切的療效。