復方丹參滴丸副作用爭論

周政華

作為本次學術造假爭端的一個“副產品”，復方丹參滴丸、以及生產它的天士力集團也將繼續接受考驗

“我們正收集證據，準備起訴李連達。”天津天士力集團總經理李文在電話里的聲音明顯有些激動。

起訴源于李連達近日的一番言論。今年2月4日，中國工程院院士李連達對媒體稱，天士力集團生產的復方丹參滴丸“有效成分低，療效差，同時存在嚴重副作用”。

復方丹參滴丸上市已經有15年，是國內銷量最大的復方丹參類藥物，年銷售額超過10億元，為天士力集團的拳頭產品。

李連達此言一出，天士力的股票便接連兩日下跌，2月5日下午宣布緊急停牌，以防止股價繼續受挫。李文向《中國新聞周刊》記者回憶說，當天咨詢復方丹參滴丸的客服熱線快被打爆了，市場銷量也出現下滑。

盡管天士力集團所在地天津藥監局在2月6日發布書面報告，否認了復方丹參滴丸存在嚴重不良反應的情況，但關于復方丹參滴丸是否安全的疑云并未散去，一場學者與商人之間的口水戰正日益升級。

圍繞著3.11%的爭論

復方丹參滴丸的不良反應發生率究竟多大？這是當下天士力集團和李連達的爭論焦點所在。此前，李連達向媒體公布的這一數據為3.11%。天士力集團則堅稱，李連達把不良反應發生率至少夸大了千倍以上。

事實上，李連達的研究基于由天士力集團顧問祝國光主編的《丹參臨床研究》。在題為“復方丹參滴丸的毒副作用”的該書第15章中，祝國光綜合了當時在國內刊登的66篇學術論文中涉及關于丹參滴丸副作用的數據。

這些論文包括鐘憶周等2006年發表的《復方丹參滴丸引起糜爛性胃炎2例》、王玉梅等2003年發表的《復方丹參滴丸引起過敏反應1例》、楊國民等2003年發表的《復方丹參滴丸致血尿1例》等，作者均為臨床醫生。這66篇論文總共涉及服用丹參滴丸的病例數為5169例，其中有副作用產生的病例共161例。對這兩組數據，李連達和天士力集團均無異議。分歧出現在如何計算不良反應發生率上。

李連達的計算方法是，用161例除以5169，最后得出不良反應發生率為3.11%。李曾在中央人民廣播電臺上解釋：“不良反應發生率是從臨床上得來的。比如100個病人吃這個藥，如果有5個發生不良反應，不良反應率就是5%。”

而天士力集團則不贊同這樣的算法。李文認為，161人出現不良反應，為14年在66篇論文中收集的樣本，并非一年得來的。他認為計算基數不應該是論文樣本中的5169例，而應該是更多的消費者。

眼下，天士力集團更傾向于利用天津藥監局公布的一組數據作為計算依據。

天津藥監局、天津市藥品不良反應監測中心2月6日聯合出具了一份書面報告稱，2004年到2009年間，天津市藥品不良反應監測中心共監測到7例復方丹參滴丸藥品不良反應病例，其中2004年1例，2007年、2008年分別3例。2008年，復方丹參滴丸在天津市銷售了242.28萬盒，服用者43.26萬人次。天士力集團據此計算，復方丹參滴丸的不良反應發生率不到十四萬分之一。李文由此認為，李連達的數據把不良反應發生率放大了5000倍。

截至記者發稿時，國家藥監局、國家藥品不良反應監測中心，均尚未公布復方丹參滴丸不良反應發生率的相關數據。

被忽視的中成藥副作用

激辯中，天士力集團突出說明復方丹參滴丸的不良反應發生率低，但是，作為國家中藥保護品種，該藥仍存在一定的副作用。

復方丹參類藥物在中國被廣泛用作治療心血管疾病，目前近800家藥廠在生產片劑、滴丸等9個劑型的復方丹參類藥物，使用人群達千萬之多。但對于該藥的副作用問題，眾多制藥廠均較少提及。

復方丹參藥物的副作用往往加注在說明書中。例如天士力集團生產的復方丹參滴丸說明書上就不良反應做如下介紹：“藥品無毒性，偶見胃腸道不適，停藥后癥狀消失。”

天士力集團總經理李文稱，復方丹參滴丸在《丹參臨床研究》一書提及的161例中，有158例大都為輕微頭暈頭脹臉潮紅、皮疹、血壓升高、輕微胃腸道反應，均可耐受，無須治療。余下的3例除一例為“罕見地血壓升高”外，其余2例均為胃腸反應，停藥后便自愈。

為平息爭論，2月5日，天士力集團官方網站首頁發布了兩篇安全性報告，一篇為天津藥物研究院的《復方丹參滴丸長期毒性試驗》，另一篇為軍事醫學科學院毒物藥物研究所的《復方丹參滴丸對大鼠肝P450酶系的誘導作用及其助癌作用研究》。兩篇報道均表明，復方丹參滴丸無明顯毒性。

但李連達對上述報告仍持謹慎態度。

李連達認為，第一，臨床病人多為1到2年長期用藥，而實驗用藥為6個月(符合規定)，似不能完全反映出1到2年長期用藥者的全部安全性問題；第二，大鼠與人體有種屬差異，有時不完全一致，有時大鼠未發現毒性，但在臨床長期用藥中，可發現毒性。藥物流行病學雜志2006年即刊發報告稱，該藥臨床發現可引起胃黏膜糜爛。

《中國中西醫結合雜志》編輯部主任李煥榮也指出，目前關于中醫藥毒副作用的研究，主要是臨床試驗和治療中不良反應的觀察記錄，將毒理學與臨床毒副作用相結合的研究更少，亟須進行系統的研究。

天士力集團總經理李文在接受本刊采訪時表示，復方丹參滴丸在國家藥監局辦理藥準字號前，已經通過新藥3期試驗。

一般而言，新藥上市都要經過3期臨床試驗，分別有重點地測試藥物的安全性和有效性。發達國家甚至還要求在藥物上市后，進行第4期臨床觀察，以進一步跟蹤藥物的毒性和有效性。

李文稱，復方丹參滴丸目前正接受美國食品藥品監督管理局(FDA)的2期試驗，試驗結果將在今年公布。

獨立學者方舟子日前撰文指出，截至目前國內尚未任何一種中成藥，通過標準嚴格的 FDA認證，以處方藥的形式在美國銷售。

方舟子稱，中藥進入美國食品藥品管理局的初步臨床試驗(即一期或二期臨床試驗)的準入門檻較低，只要向FDA表明該藥物有足夠的安全性即可，例如曾作為保健品大量銷售、在其他國家被作為藥物使用、做過動物試驗等等。真正能夠說明藥物的安全性和有效性的是大樣本的三期臨床試驗，目前還沒有一種中藥或中成藥在美國通過三期臨床試驗。