他汀類藥物防治缺血性腦血管疾病機制的研究進展

【關鍵詞】 他汀類藥物;缺血性卒中;神經保護

文章編號:1003-1383(2009)05-0594-03

中圖分類號:R 972+.6文獻標識碼:A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2009.05.051

他汀類藥物，即3羥基3甲基戊二酸單酰輔酶A(3hydroxy3methylglutaryl coenzyme A，HMGCoA)還原酶抑制劑，是一類強效降膽固醇藥物，具有安全性高，耐受性好等優點。他汀類藥物自問世以來，在世界范圍內進行了廣泛的研究，研究結果表明該類藥物除能調節血脂外，還具有多向性抗動脈粥樣硬化作用，能顯著降低冠心病及卒中的發病率，減少心、腦血管事件的發生率，在心、腦血管疾病的防治方面有著廣泛的作用，其血管神經保護功能更是廣大臨床及實驗研究工作者關注的熱點。本文就他汀類藥物防治缺血性腦血管疾病機制方面的研究綜述如下。

一、調脂作用

、

近年來研究結果顯示高膽固醇血癥與動脈粥樣硬化血栓形成性腦卒中具有明顯的相關性[1]。積極降低膽固醇預防腦卒中再發試驗[2]的結果顯示阿托伐他汀80 mg/d能顯著降低近期發生過腦卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)而無冠心病患者再發腦卒中的危險性。TNT(Treating to New Targets) 研究證實，以LDLC<100 mg/d (2.6 mmol/L)作為治療目標，能夠更顯著的減少穩定性冠心病患者的腦卒中和心血管事件[3]。他汀類藥物可通過有效調節LDLC、VLDLC、TG和HDLC的水平，抑制巨噬細胞中膽固醇的合成以及泡沫細胞的形成，減少斑塊中的脂質成分，延緩動脈粥樣斑塊的進展，增加斑塊的穩定性，從而減少腦卒中事件的危險性。

二、非調脂作用

越來越多的研究結果證明他汀類藥物除能明顯調節血脂外，還具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集和血栓形成、改善內皮細胞功能、抑制血管平滑肌細胞增殖等多向性抗動脈粥樣硬化作用;具有調節免疫、血管新生、細胞凋亡及改善心室重構與心功能的作用。特別是其抗炎、抗氧化、調節免疫、改善內皮細胞功能過程中所具有的直接的血管效應和神經保護作用更令人關注。

1.抗炎作用 研究顯示，他汀類藥物可以下調C反應蛋白(Creactive protein，CRP)，并通過抑制CRP刺激人血管內皮細胞TNFα的產生，從而下調TNFα。還可以通過抑制核因子kB、AP1的激活[4]，抑制白介素1α(interleukin，IL1α)和血小板源性生長因子的剌激作用，使MMP9的表達減少[5]。MMP9、TNFα的下調和CRP下降有助于穩定斑塊，因而減少心腦血管事件的發生[6]。此外，他汀類藥物能通過下調單核細胞趨化蛋白1和IL6[7]，抑制白細胞內皮細胞反應，使粒細胞向炎癥區域浸潤減少，減輕組織損傷。有文獻報道他汀類藥物可通過直接減少體內星形細胞和巨噬細胞炎性介質，如iNOS、IL1β和TNFα的表達，從而成為抑制發生于腦缺血和再灌注時的細胞因子反應的新手段，提示他汀類藥物可調節中樞神經系統細胞因子的產生，具有重要的抗炎效應[4，5]。

2.抗氧化作用 急性卒中后和自發性或治療性再灌注時，自由基的釋放可加重缺血半暗帶組織損傷。自由基的產生可通過誘導脂質過氧化、蛋白質氧化、破壞內源性抗氧化系統和直接損傷核酸而引起神經元和內皮細胞損傷。有研究表明，他汀類藥物可以促進核因子尤其是甾醇調節因子結合蛋白2的產生，促進其與芳香烷基磷酸酯酶啟動子的結合，芳香烷基磷酸酯酶表達增多，抑制oxLDL的生成，減輕脂蛋白氧化和自由基損傷[8]。顏建云等[9]研究顯示，他汀類藥物可保持超氧化物歧化酶活性，通過直接清除氧自由基的作用及穩定線粒體膜，抑制反應氧系列(reactive oxide species，ROS)對線粒體損傷作用，具有廣泛的抗氧化作用。

3.抗血栓形成作用 他汀類藥物能通過多種途徑影響體內凝血和纖溶系統的平衡而發揮抗栓、防治腦梗死作用;通過降低血膽固醇和LDL降低血黏度，從而抑制血小板聚集;還可以通過降低Ⅴ因子和Ⅶ因子活性來抑制凝血酶原轉變為凝血酶[10]，然后下調蛋白酶受體21[11]，從而降低促凝血酶原激酶依賴的凝血酶原活性。同時，該類藥物能抑制纖溶酶原激活物抑制劑1，上調組織纖溶酶原激活劑，從而影響纖維蛋白溶解系統促進纖維蛋白溶解[12]。

4.對血管內皮功能的影響 他汀類藥物不僅可以通過降低血漿膽固醇來預防脂質在內皮的沉積，改善內皮依賴性舒張功能與收縮反應，還具有內皮修復功能。Walter等[13，14]認為他汀類藥物是通過與PI3kinase/Akt途徑有關的機制，動員EPC入血，并黏附于受損部位，促進內皮的修復。此外，該類藥物在腦缺血時還可增加腦內皮細胞NO含量，上調內皮細胞型一氧化氮合酶(eNOS)。余昌胤等[15]研究顯示，辛伐他汀預處理能抑制大鼠腦缺血再灌注后腦組織iNOS、nNOS的表達，上調eNOS的表達，eNOS產生的NO具有神經保護作用，協調內皮細胞的旁分泌自身穩定功能，包括抑制細胞和血小板黏附，控制血管張力，維持血流與血管壁間的抗血栓界面。他汀類藥物通過上調eNOS改善內皮依賴性血管舒張功能、擴張小動脈、改善微循環，從而具有良好的神經保護作用。

5.對血管新生的影響 他汀類藥物對血管新生的影響多數報道的是抑制作用。Wilson等[16]報道，在豬動脈粥樣硬化模型上，辛伐他汀可減少實驗性高脂血癥動脈的滋養血管的新生，該作用與其降脂作用無關。其他他汀類藥物如普伐他汀、洛伐他汀等也具有抑制血管新生的作用。然而也有報道他汀類藥物可以促進新生血管形成。Weis等[17]認為他汀類藥物對血管新生具有雙重作用。血管新生在腦卒中也有雙重影響，一方面，新生血管可以增加粥樣斑塊的脆性，另一方面，有利于側枝循環的形成，改善腦缺血區域的血供。

6.抑制細胞增殖 研究發現，他汀類藥物還具有抑制多種細胞增殖的作用。NegreAminou等[18]研究發現六種他汀類藥物都可以抑制血管平滑肌細胞的增殖，其中普伐他汀作用最弱，西立伐他汀最強。該藥物可抑制內皮細胞生長因子和a血栓素的促血管平滑肌細胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)增殖作用，抑制血小板源性生長因子和纖維蛋白原誘導的VSMC遷移。甲羥戊酸是DNA合成和細胞增殖必不可少的物質，他汀類藥物通過抑制甲羥戊酸的途徑，減少類異戊二烯物質生成，從而起到抑制平滑肌細胞增殖的作用。平滑肌細胞的增殖是粥樣硬化的關鍵條件，并使血管壁增厚，因此他汀類藥物能防治粥樣硬化和血管管腔狹窄。

7.誘導細胞凋亡的作用 研究表明他汀類藥物還可以誘導細胞凋亡。Park等[19]研究顯示，洛伐他汀可誘導人早幼粒白血病HL60細胞凋亡。Kaneider等[20]證實高濃度西立伐他汀能誘導小鼠中性粒細胞、單核細胞等炎性細胞和平滑肌細胞凋亡。此誘導炎性細胞與平滑肌細胞凋亡作用可能與其抑制血管平滑肌細胞增殖和抗炎作用產生協同效應，以發揮抗動脈粥樣硬化和神經保護作用。最近研究顯示，阿托伐他汀預處理能抑制大鼠腦缺血再灌注后腦組織bax表達，上調bcl2表達，從而對缺血區神經細胞凋亡產生抑制作用，減輕神經元的缺血損傷[21]。

8.免疫調節作用 Kwak等[22]研究表明他汀類藥物可作用于抗原呈遞細胞，能被干擾素γ(interferon gamma，IFNγ)誘導而表達主要組織相容性抗原Ⅱ(Major histocompatibility complex class II， MHCⅡ)的細胞，如血管內皮細胞和巨噬細胞等，能有效抑制IFNγ誘導的MHCⅡ表達，且呈劑量依賴性。WeitzSchmidt等[23]發現淋巴細胞功能相關抗原1(leukocyte function antigen1，LFA1)和細胞間黏附分子1(Intercellular Adhesion Molecule1，ICAM1)能結合到LFA1的I結構域，并把它命名為“洛伐他汀位點”(L位點)，此位點也是ICAM1與其結合的關鍵位點，且能被他汀藥物阻斷。他汀類藥物能完全抑制ICAM1與抗T細胞受體單克隆抗體結合而引起的T細胞增殖反應。CD40與其配體CD40L(CD154)相互作用是B細胞活化中第二信號的主要來源，而且對于T細胞應答和抗原呈遞細胞功能的發揮也十分重要。Mulhaupt等[24]研究顯示他汀類藥物能減少血管細胞(血管內皮細胞、平滑肌細胞、巨噬細胞及纖維母細胞)表達CD40，可抑制人重組CD40L，激活血管細胞合成和分泌IL6、IL8和MCP1，說明他汀類藥物不僅減少CD40的表達，對CD40CD40L信號通路也有抑制作用。通過免疫調節可以調節細胞因子的產生、抑制致炎因子的釋放、減少炎性細胞的浸潤及抑制經組織因子途徑的血栓形成。他汀類藥物的這些免疫抑制作用對減輕卒中后所產生的缺血性損傷具有重要意義。

綜上所述，他汀類藥物的最初研究主要是集中于其降脂及防治動脈粥樣硬化的研究，在其研究過程中，逐漸發現它具有越來越多的作用，特別是具有中樞神經系統血管神經保護作用。為此，他汀類藥物有望成為最具潛力的一類新藥。但就目前的研究來看，匯總分析多集中在冠心病人群，尚缺乏在腦卒中患者中系統分析;就臨床應用來看，除了其在降脂和冠心病的防治外，在腦血管疾病防治方面尚缺乏系統、標準的藥物用量、用藥時機、療程與療效等分析報告。因此，他汀類藥物廣泛用于卒中的防治仍有許多問題亟待解決。

參考文獻

[1]Zhang X，Patel A，Horibe H，et al.Cholesterol，coronary heart disease，and stroke in the Asia Pacific region[J].Int J Epidemiol，2003，32:563-572.

[2]The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack[J].N Engl J Med ，2006 ，355 : 549-559.

[3]LaRosa JC，Grundy SM，Waters DD，et al.For the Treating toNew Targets (TNT) investigators ，intensive lipid lowering wit h atorvastatin in patients with stable coronary disease[J].N Engl J Med，2005，352:1425-1435.

[4]Wang HR，Li JJ，Huang CX，et al.Fluvastatin inhibits the expression of tumor necrosis factor-alpha and activation of nuclear factor-kappaB in human endothelial cells stimulated by C-reactive protein[J].Clin Chim Acta， 2005，353:53-60.

[5]欒朝霞，裴著果.洛伐他汀對兔血管平滑肌細胞轉錄因子活性的影響[J].中華核醫學雜志，2003，23(4):224-227.

[6]Li J-J.C-reactive protein is not only an inflammatory marker but also a direct cause of cardiovascular disease[J].Med Hypoth，2004，62:499-506.

[7]Diomede L.In vivo anti-inflammatory effect of statins is mediated by nonsterol mevalonate products[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2001，21:1327-1332.

[8]Deakin S，Leviev I，Guernier S，et al.Simvastatin modulates expression of the PONI gene and increases serum paraoxonase;a role for sterol regulatory element-binding protein-2[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23(11):2083-2089.

[9]顏建云，黃東軒，陸立鶴，等.辛伐他汀對局部腦缺血大鼠線粒體的抗氧化效應[J].中國臨床康復，2006，10:82-84.

[10]Nordy A，svensson B，Hansen JB.Atorastatin and omega23 fatty acids protect against activation of the coagulation system in patients with combined hyperlipemia[J].J Thromb Haemost，2003，1:690-697.

[11]Jacobson JR，Dudek SM，Birukov KG，et al.Cytoskeletal activation and altered gene expression in endothelial barrier regulation by simvastatin[J].AmJ Respir Cell Mol Biol，2004，30，662-670.

[12]Bourcier T，Libby P.HMG CoA reductase inhibitors reduce plasminogen activator inhibitor-1 expression by human vascular smoothmuscle and endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2000，20:556-562.

[13]Walter DH，Rittig K，Bahlmann FH，et al.Statin therapy accelerates reendothelialization: a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells[J].Circulation， 2002，105:3017-3024.

[14]Dimmeler S，Aicher A，Vasa M，et al.HMG-CoA reductase inhibitors (statins) increase endothelial progenitor cells via the PI 3-kinase/Akt pathway[J].J Clin Invest，2001，108:391-397.

[15]余昌胤，袁勝山，張 駿.辛伐他汀對大鼠腦缺血再灌注后腦組織NOS表達的影響[J].貴州醫藥，2006，12(30):1069-1071.

[16]Wilson SH，Herrmann J，Lerman LO，et al.Simvastatin preserves the structure of coronary adventitial vasa vasorum in experimental hypercholesterolemia independent of lipid lowering[J].Circulation，2002，105:415-418.

[17]Weis M，Heeschen C，Glassford AJ，et al.Statins have biphasic effects on angiogenesis[J].Circulation，2002，105:739-745.

[18]Negre-Aminou P，van Vliet AK，van Erck M，et al.Inhibition of proliferation of human smooth muscle cells by various HMG-CoA reductase inhibitors; comparison with other human cell types[J].Biochim Biophys Acta，1997，1345:259-268.

[19]Park WH，Lee YY，Kim ES，et al.Lovastatin-induced inhibition of HL-60 cell proliferation via cell cycle arrest and apoptosis[J].Anticancer Res， 1999，19(4B): 3133-3140.

[20]Kaneider NC，Reinisch CM，Dunzendorfer S，et al.Induction of apoptosis and inhibition of migration of inflammatory and vascular wall cells by cerivastatin[J].Atherosclerosis，2001，158:23-33.

[21]袁勝山，余昌胤，張 駿，等.阿托伐他汀對大鼠腦缺血再灌注腦組織bcl-2和bax表達的影響[J].實用醫學雜志，2007，23(23):3668-3670.

[22]Kwak B，Mulhaupt F，Myit S，et al.Statins as a newly recognized type of I mmunomodulator[J].Nat Med，2000，6:1399-1402.

[23]Weitz-Schmidt G，Welzenbach K，Brinkmann V，et al.Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site[J].Nat Med，2001，7:687-692.

[24]Mulhaupt F，Matter CM，Kwak BR，et al.Statins (HMG-CoA reductase inhibitors) reduce CD40 expression in human vascular cells[J].Cardiovasc Res，2003，59:755-766.

(收稿日期:2009-07-21 修回日期:2009-09-25)

(編輯:潘明志)