采用顆粒包衣改善鹽酸甲氯芬酯膠囊的穩定性

摘 要 目的：改善鹽酸甲氯芬酯膠囊的穩定性。方法：在不改變鹽酸甲氯芬酯膠囊規格的前提下，篩選適宜的輔料及工藝，制成的膠囊劑以外觀性狀、含量、有關物質和溶出度為指標，考察其穩定性。結果：改進后的鹽酸甲氯芬酯膠囊質量穩定，其各項指標符合質量標準。結論：本方法較好地解決了鹽酸甲氯芬酯膠囊的吸濕性問題，提高了產品穩定性。

關鍵詞 鹽酸甲氯芬酯膠囊 乙基纖維素 穩定性 

中圖分類號：R917 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533(2008)10-0461-03

To improve the stability of meclofenoxate hydrochloride capsules by using granule-coating

Shi Huiqin，Liu Xiao

(Shanghai Xudong Haipu Pharmaceutical Co.， Ltd，Shanghai，201206)

ABSTRACT Objective:To improve the stability of meclofenoxate hydrochloride capsules. Methods: Under the premise of unchanged drug specifications，suitable excipients and preparing process were screened， the stability of prepared capsules was studied by appearance， content， related substances and dissolubility. Results: After being improved， the quality of meclofenoxate hydrochloride capsules was stable， its various indexes conformed to the quality standard. Conclusion: The method may solve the hygroscopicity of meclofenoxate hydrochloride capsules， and its stability can be improved.

KEY WORDS meclofenoxate hydrochloride capsules; ethyl cellulose; stability

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鹽酸甲氯芬酯（meclofenoxate hydrochloride，又名氯酯醒）是常用的中樞興奮藥，用于改善腦出血、腦動脈硬化、慢性記憶障礙、腦手術、腦外傷、中風昏迷、酒精中毒等引起的意識障礙，也可用于老年性癡呆、抑郁癥、新生兒缺氧癥、小兒智力發育遲鈍及小兒遺尿癥等。鹽酸甲氯芬酯吸濕性強，是影響其膠囊劑質量的主要原因之一。為嚴格有效地控制鹽酸甲氯芬酯膠囊質量，2005年版藥典與2000年版藥典相比，其含量測定方法［1］有較大改動。筆者對鹽酸甲氯芬酯膠囊原生產工藝進行改進，較好地解決了膠囊劑的吸濕性問題，達到了改善本品穩定性的目的。

1 試藥與儀器

試藥：鹽酸甲氯芬酯(上藥集團有限公司生產，批號：0508001) ；微晶纖維素(山東聊城阿華制藥有限公司生產，批號：20060527)；淀粉(山東聊城阿華制藥有限公司生產，批號：20050601)；乳糖(上海華茂藥業有限公司生產，批號：060816)；乙基纖維素（卡樂康公司提供，批號：SH215134）；微粉硅膠（上海氯堿化工生產，批號：200505032）；藥用乙醇（河南天冠集團生產，批號：051025）；庚烷磺酸鈉（東京化成工業株式會社生產，批號：FHM01）；甲醇（進口色譜純，批號：610343）。

儀器：Agilent 1100液相色譜儀(美國安捷倫科技公司)；AB265-S分析天平（梅特勒)；ZRS-1型溶出儀（天津大學無線電)；KJZ-1O型快速攪拌制粒機（臺灣）；STREA-1CC流化床包衣機(MIRO)。

2 方法

2.1 黏合劑的選擇

分別用5%丙烯酸Ⅱ號、5%HPMC、5%乙基纖維素的95%藥用乙醇溶液作黏合劑，將鹽酸甲氯芬酯粉末混合，制軟材，過20目篩，制得的顆粒經60 ℃干燥后填充于Ⅱ號膠殼，與粉末直接填充制成的膠囊劑一起在相同條件下進行吸濕試驗，觀測外觀及吸濕率。結果表明，采用黏合劑制粒后填充制成的膠囊劑的吸濕率比粉末直接填充制成的膠囊劑的吸濕率低，不同黏合劑對顆粒的成形、吸濕率影響不同，其中，用5%乙基纖維素/95%藥用乙醇溶液作黏合劑制粒，膠囊劑的吸濕率最低。

2.2 填充劑的選擇

鹽酸甲氯芬酯膠囊的規格為0.1 g/粒。分別用淀粉+微晶纖維素+乳糖、微晶纖維素+乳糖、乳糖為填充劑，與主藥均勻混合，用95%藥用乙醇制顆粒，干燥后制成膠囊劑，觀察外觀和吸濕情況。結果表明，顆粒外觀及流動性，加填充劑的均比不加填充劑的要好，休止角分別為31°33′、31°41′、35°19′，較原粉43°28′減小，但吸濕率差異不大。

2.3膠囊制備

在上述試驗基礎上，選用5%乙基纖維素/95%藥用乙醇作黏合劑，三相一步法制粒，60 ℃干燥，22目篩整粒，干顆粒置流化床包衣機，用5%乙基纖維素/95%藥用乙醇（加適量微粉硅膠）噴霧包衣（保持包衣機溫度45~55 ℃，加漿速度16 rpm，壓力1.6 bar），包衣過程結束后以熱風干燥至干，中間檢驗，填充于Ⅱ號膠殼。

2.4測定方法

2.4.1 外觀性狀

采用目視觀察。

2.4.2 含量測定

色譜條件：色譜柱，Alltima C18（200×4.60 mm，5 μm）用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；流動相，0.02 mol/L庚烷磺酸鈉-甲醇（37∶63）；流速 1 mL/min；柱溫為室溫；檢測波長225 nm；進樣量 20 μL；理論板數按鹽酸甲氯芬酯計算不低于2 000。

取本品內容物適量，研細，精密稱定，用0.1 mol/L鹽酸稀釋制成每1 mL含250 μg的溶液，濾過，取濾液作為供試品溶液。另取鹽酸甲氯芬酯對照品適量，加0.1 mol/L鹽酸定量稀釋制成每1 mL 含250 μg的溶液，作為對照品溶液。精密量取上述溶液各20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；按外標法以峰面積計算，即得。

2.4.3 有關物質［2］

精密稱取本品適量（約相當于鹽酸甲氯芬酯50 mg），置100 mL容量瓶中，加 0.1 mol/L鹽酸制成每1 mL含500 μg的溶液，濾過，取續濾液作為供試液。另取鹽酸甲氯芬酯對照品適量，同法制成每1 mL含5 μg的鹽酸甲氯芬酯溶液，作為對照溶液。精密量取對照溶液20 μL注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的50%；再精密量取供試品溶液與對照溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的2倍。

2.4.4 溶出度

取本品，照溶出度測定法（中國藥典2005年版二部附錄ⅩC第三法），以0.1 mol/L鹽酸200 mL為溶出介質，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經45 min時，取溶液適量，濾過，取續濾液作為供試品溶液；另取鹽酸甲氯芬酯對照品適量，加0.1 mol/L鹽酸稀釋制成每1 mL含250 μg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，經高效液相色譜法測定峰面積，計算每粒的溶出量。

3 結果

3.1 加速試驗

取上述2.3制備的3批樣品，按市售包裝，在溫度(40±2) ℃、相對濕度(75±5)%條件下放置6個月。分別于第1、2、3和6個月取樣，按穩定性試驗重點考察項目進行檢測，考察結果與0個月比較（見表1）。

加速試驗結果表明，本品在40 ℃、RH 75％條件下放置3個月，其外觀性狀、含量、有關物質、溶出度均未發生明顯變化，表明本品在此條件下穩定。建議采用密封性較好的包裝，在干燥處保存。

3.2 長期試驗

取上述2.3制備的3批樣品，按市售包裝，于溫度（25±2）℃、相對濕度（60±10）%條件下放置，分別于0、3、6、12、18和24個月取樣，按穩定性試驗重點考察項目進行檢測，考察結果與0個月比較（見表2）。

長期試驗結果表明，本品在25 ℃、RH 60％條件下放置24個月，其外觀性狀、含量、有關物質、溶出度均未發生明顯變化，表明本品在常溫、避光、密封條件下貯藏是穩定的。

4 討論

1)三相一步法制粒操作簡單、工藝穩定、易于控制，產品質量及重現性良好，但包衣操作時間相對較長。在包衣過程中，顆粒容易黏連，可加適量抗粘合劑微粉硅膠予以防止。

2)鹽酸甲氯芬酯易溶于水，所以顆粒包衣前后的溶出度基本不變。

3)為提高鹽酸甲氯芬酯膠囊的穩定性，原輔材料均應在干燥環境下過篩，制備的干顆粒的水分應盡量少，此外，顆粒外包衣應均勻、完整。

參考文獻

1 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（2005年版二部）［M］. 北京：化學工業出版社，2005：574.

2 張先凡.鹽酸甲氯芬酯膠囊有關物質的檢查方法［J］.中國藥業，2000，15 (10):21-22.

(收稿日期：2008-08-10)