口服抗凝血新藥達比加曲酯的臨床地位和市場潛力

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)09-0414-02

2008年3月，歐盟委員會批準了Boehringer Ingelheim公司開發的一個直接凝血酶抑制劑達比加曲酯(dabigatranetexilate／Pradaxa)，用于預防全髖或全膝置換術后患者的靜脈血栓栓塞事件。本文就該新藥及其臨床地位和市場前景作一簡要介紹。

1 客觀需求

靜脈血栓栓塞(VTE)是指血液凝結堵塞靜脈這一現象，是現今人們繼心臟病發作和中風后的第三大心血管相關死亡原因。經歷全髖或全膝置換術的患者若不接受預防療法，就會處在發展VTE的高風險中。許多臨床研究已經證實，初級血栓預防療法在降低此類人群的發病率和死亡率方面具有重要價值。

所以，目前經歷整形術后的患者均須常規接受抗血栓治療，后者常用藥物包括華法林(warfarin)等維生素K拮抗劑和肝素類物質，均靶向血液凝集級聯中的蛋白酶。不過，盡管術后VTE風險將持續一定時間，由于現有藥物的局限，抗血栓治療多會隨患者出院而中止。肝素類物質需皮下注射給藥；華法林雖為口服用藥，但其治療窗窄且活性受到飲食和遺傳組成的影響，臨床上需予以密切監測。正由于存在這些局限因素，VTE至今仍是整形術后患者再次入院的常見原因。

2 開發背景

凝血酶屬絲氨酸蛋白酶，是血凝級聯中致使生成纖維蛋白這一血液凝塊里主要蛋白組份的最后介質。凝血酶也是血小板的強力激活劑。因此，凝血酶是開發新型抗凝血藥物的一個重要和主要靶的。

迄今已有數個肽結構類直接凝血酶抑制劑如地西盧定(desirudin／Iprivask)等獲準用于預防血栓形成。因這些藥物需腸胃外給藥，故限制了臨床應用。歐盟曾于2004年批準過一個可口服的直接凝血酶抑制劑，即AstraZeneca公司的西美加曲(ximelagatran／Exanta)，但由于該藥存在嚴重的肝毒性，所以上市不久就在2006年2月被迫撤出了市場。盡管如此，對其它直接凝血酶抑制劑的開發仍在繼續進行，達比加曲酯正是在此背景下開發成功并率先獲得批準的一個口服直接凝血酶抑制劑。

達比加曲(dabigatran)屬強力非肽結構類直接凝血酶抑制劑，而達比加曲酯則為其經口服后仍有活性的一個前體藥物。動物試驗顯示，達比加曲酯口服后具有強力和持續的抗凝血效應。

3 研究數據

兩項共計包括5 500多例剛經歷過選擇性主要整形術(全髖和全膝置換術)患者的隨機、雙盲試驗評價了達比加曲酯治療的安全性和療效，受試者分別接受達比加曲酯(術后1～4 h內服用1劑75 mg或110 mg，然后每日1次服用150 mg或220 mg)或低分子量肝素依諾肝素鈉(enox-aparin sodium／Lovenox。手術當日及術后每日皮下注射給藥40 mg)治療。其中對行膝關節置換術人群(2 076例)，治療期為6～10 d；對行髖關節置換術人群(3 494例)，治療持續28～35 d。

兩研究的主要終點均為由總VTE(包括肺栓塞和深度靜脈血栓形成)事件和全原因死亡率組成的復合終點，結果顯示達比加曲酯以220 mg／d和150 mg／d劑量給藥時在主要終點上的抗凝血效應均不劣于依諾肝素鈉(發生率對行髖關節置換術患者組依次為6.0％、8.6％和6.7％；對行膝關節置換術患者組依次分別為36.4％、40.5％和37.7％)。研究還發現，達比加曲酯兩劑量組和依諾肝素鈉組間的主要出血率沒有顯著差異。

基于上述數據，達比加曲酯獲歐盟批準，用于初級預防剛行選擇性全髖或全膝關節置換術成人患者的VTE事件。

4 臨床地位

對剛行選擇性髖或膝關節置換術人群，目前可供選用的VTE預防療法包括低分子量肝素、華法林或戊糖類藥物等。臨床指南建議，這類療法至少應持續10 d，其中對行髖關節置換術患者推薦進行1個月的治療。但因這些人群的術后住院期較短(平均僅3～4 d)，實際只有少數患者能夠在院接受最少10 d的抗血栓治療，大多數患者則需要在出院后繼續用藥以完成最適療程。

臨床研究顯示，低分子量肝素和戊糖類藥物能夠減少血栓栓塞事件，但均需皮下注射給藥，故使用不便(尤其是對早期出院患者)。華法林等維生素K拮抗劑因藥動學不確定性及存在復雜的食－藥和藥－藥相互作用，所以須在用藥期間密切監測，這對醫患雙方均是一種負擔。相比之下，若能開發出不需監測且無食－藥和藥－藥相互作用，同時又可以固定劑量口服的抗凝血藥物，就能提供優于臨床現有療法的實際益處。

因此，過去15年間抗凝血藥物的研究與開發主要集中在尋找能直接抑制血凝級聯中的兩種關鍵蛋白酶凝血酶和X a因子的口服有效的非肽結構類小分子物質方面，而新近獲準上市的達比加曲酯正是此研究結果。由于可每日1次口服且不需血凝監測，達比加曲酯的使用十分簡便。更重要的是，試驗已證實達比加曲酯在預防整形患者VTE事件上的療效和安全性均類似于目前最常用的每日皮下注射給藥的低分子量肝素，故具替代依諾肝素鈉的可能。值得指出的還有，達比加曲酯治療無西美加曲研究中所見的致肝酶水平升高和在完成預防療法后血凝現象反彈的顯著缺陷。

除達比加曲酯外，目前臨床還在積極開發靶向其它特定血凝途徑的多個化合物，大多為Xa因子抑制劑，其中列伐沙班(rivaroxaban／Xarelto)和阿匹沙班(apixaban)已處于臨床開發的后期。從現有數據看，無論是通過X a因子抑制劑減少凝血酶產生或經由直接凝血酶抑制劑抑制凝血酶活性，兩類藥物間的療效和安全性都相似。不過，由于此兩治療策略呈平行開展，所以今后一段時間進行直接臨床比較試驗的可能性不大。這兩類藥物未來的臨床應用可能將主要取決于其具體的藥理學和藥動學表現。

達比加曲酯和其它口服抗凝血藥物的應用范圍不止限于預防剛行整形術人群的VTE事件，目前還在進行用于其它適應證，包括治療心房纖維性顫動患者的VTE和預防其中風的臨床試驗，很可能可以證實這些新藥優于現有藥物，特別是維生素K拮抗劑。

5 市場前景

抗血栓栓塞市場Lf臨床需求較大的是尚無可以實際替代華法林等維生素K拮抗劑的新的口服抗凝血藥物。維生素K拮抗劑類藥物雖目前基本已通用名藥化，但其2007年的全球總銷售額仍超過7億美元，而華法林問世50年間也一直用作臨床一線藥物。

不過，達比加曲酯的獲準上市很可能會給目前的抗血栓栓塞藥物市場帶來一定的沖擊。達比加曲酯作為一個新型口服且可一日1次給藥的直接凝血酶抑制劑，能夠滿足許多臨床對新口服抗凝血藥物的需求，包括具可預知的抗血凝效應、不需血凝監測、有可接受的安全性和毒性表現、沒有食一藥相互作用和藥一藥相互作用小等重要特性。

達比加曲酯現獲批用途為預防剛行選擇性全髖或全膝關節置換術成人患者的VTE事件。這一適應證雖目前多采用需皮下注射給藥的依諾肝素鈉等低分子量肝素，但因達比加曲酯可以口服且其療效和安全性已被證實類似于依諾肝素鈉，故表明該藥能以最快速度進入市場。但對口服抗凝血藥物來說，其最有價值和潛力的市場還是用作長期療法預防心房纖維性顫動人群中風這一適應證。若現正在進行的臨床后期試驗能夠獲得陽性結果，達比加曲酯有望在2010年正式獲批用于此新適應證。

當然，達比加曲酯可能也會面臨來自目前正處于開發中的其它口服抗血凝藥物，尤其是Bayer和JohnsonJohn-son兩公司的列伐沙班的激烈競爭。列伐沙班是現今最可能在不久后獲準上市、成為第一個一日1次使用的口服Xa因子抑制劑類藥物，已在行整形術患者中顯示具有優于依諾肝素鈉的療效。

(馬培奇 編譯)