微囊工藝制備克拉霉素分散片的研究

摘要：目的：研究微囊工藝制備克拉霉素分散片。方法：以微囊技術制備克拉霉素分散片，測定分散片的載藥量、溶出度及體外的釋藥曲線。結果：按微囊工藝制備的克拉霉素分散片各項指標合格，溶出度表明本品溶出度較普通片快。結論：本法研制的克拉霉素分散片工藝可行，體現了分散片的特點，并且體外具有明顯緩釋作用。

關鍵詞：微囊技術 克拉霉素 分散片 包封率

中圖分類號：R943 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533(2008)09-0426-02

克拉霉素是新型大環內酯類抗生素，結構與紅霉素相似，能穿透細菌細胞壁可逆地與核糖體50S亞基結合，阻滯轉肽作用和易位作用，從而有效地終止鏈延長，抑制RNA依賴性蛋白質的合成，產生抗菌作用。克拉霉素與紅霉素抗菌譜相似，但對多數細菌的抗菌活性至少是紅霉素的2倍，且比傳統大環內酯類抗生素的藥動學及藥效學性質均有改善。筆者為了改進其制劑的溶出度，提高產品質量，以微囊工藝制備克拉霉素分散片，對其工藝進行了改進，現介紹如下。

1 儀器與材料

1.1 儀器

高速離心噴霧干燥機(LPG，江陰市環宇機械有限公司)；藥物溶出儀(RC-806，天津大學精密儀器廠)；快速鹵素水分測定儀(HG-53，瑞士梅特勒公司)；高效液相色譜儀(Agileng1010，美國安捷倫公司)；沖壓片機(S250／40，德國克利安公司)。

1.2 材料

克拉霉素(浙江華義醫藥有限公司)；糖精鈉(諸暨豐盈化工有限公司)；微晶纖維素(PH101)(MCC，湖州展望藥業有限公司)；Ⅳ號樹脂(湖州展望藥業有限公司)；交聯羧甲基纖維素鈉(交聯CMC-Na，荷蘭DMV公司)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP，湖州展望藥業有限公司)。

2 方法與結果

2.1 微囊的制備

將聚丙烯酸樹脂(Ⅳ號)加入到95％乙醇中進行溶脹，待溶脹完全后加入處方量的克拉霉素100 g，另取糖精鈉5g用適量50％乙醇溶液溶解，攪拌均勻，加入到上述克拉霉素溶液中，攪拌均勻。關于微囊制備的工藝參數，批量為10 kg，進口溫度為120～140 ℃，出口溫度為60～85℃，壓縮空氣壓力為0.6 MPa，對能過65～180目之間的微囊進行收集。

2.2 分散片的制備

將克拉霉素微囊與處方量的微晶纖維素(PH101)、交聯CMC-Na、20％聚維酮K30溶液進行混合制粒。關于分散片制備工藝參數批量為100 kg，制粒時間為180～240 s，整粒目數為24目，干燥溫度為75～80℃，水分為≤3.0％。

2.3 含量測定

2.3.1 色譜條件

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀9.11 g，加水溶解并稀釋至1 000 mL，加三乙胺2 mL，用磷酸調節pH值至5.5)-乙腈(600:400)為流動相；檢測波長為210帆；流速為1.0 mL／min；柱溫45℃。理論板數按克拉霉素峰計算不低于3 000；拖尾因子不得超過2.0；克拉霉素峰與相鄰各雜質峰的分離度應符合要求。

2.3.2 標準液的制備

取克拉霉素對照品適量，精密稱定，加流動相溶解并定量稀釋制成每1 mL中約含0.35 g的溶液。

2.3.3 供試液的制備

取本品適量，研細，精密稱取適量(約相當于克拉霉素35 mg)，置100 mL量瓶中，加流動相充分振搖使溶解并稀釋至刻度，濾過，取續濾液。

2.3.4 測定方法

精密量取續濾液20 μL，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖；同法將對照品溶液注入色譜儀中，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算供試品中克拉霉素的含量。

2.4 載藥量測定

取片重范圍內的內溶物，混合均勻，精密稱取適量置于帶塞錐形瓶中，加入37℃、pH7.2的磷酸緩沖液250 mL，強烈振搖30 s，迅速用0.45 μm微孔濾膜過濾，取濾渣，用75％乙醇100 mL分次洗至250 mL容量瓶中，超聲破碎30min，使克拉霉素充分溶解。再用0.1 mol／L的鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，用0.45 μm微孔濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液。另精密稱取片重差異范圍內的內溶物適量(相當于1片的平均重量)，置250 mL容量瓶中，加乙醇100 mL，超聲15 min，使克拉霉素充分溶解，再用0.1 mol／L的鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，用0.45 μm微孔濾膜濾過，取續濾液作為對照品溶液。精密量取上述兩種溶液各1mL，置帶塞試管中，精密加入上述溶劑8 mL，搖勻，再加入75％乙醇溶液10 mL，搖勻，放置30 min，冷卻，按分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄ⅣA)，在482 nm的波長處測定吸光度，計算供試品溶液中克拉霉素的相對含量即載藥量。

2.5 溶出度測定

分別取克拉霉素分散片與普通片各6片，參照溶出度測定法第一法，以0.1 moL／L醋酸鹽緩沖液900 mL為溶劑，轉速為100 rpm，依法操作。在1、2、5、10、20、30、60 min時，取溶液10 μL經0.45 μm微孔濾膜濾過，并及時補加同溫介質10 mL，精密量取續濾液6 mL，蒸干，加水溶解于2mL量瓶中，定溶至刻度，搖勻，為供試品溶液；另取質量差異檢查項下的分散片和普通片各20片，研細，精密稱取適量(相當于1片的平均質量)，按2.3.2項下的方法制備對照液，取上述溶液，按2.3.1項下檢測條件，將對照液中克拉霉素的含量指定為相當于溶出度的100％。以文獻法，計算累積溶出百分率。

3 結語

克拉霉素微囊的制備是該產品生產的關鍵，其中微囊的粒徑大小直接決定了之后分散片的片重差異及相關的各項檢測指標，經過多次的實驗后確定微囊的生產目數為65～180目。按照該工藝制得的克拉霉素分散片崩解快，分散均勻，10 min時溶出度均在90％以上，體現了分散片的特點。