作用于中樞神經系統藥物新制劑

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)09-0411-03

近年來，研究人員針對中樞神經系統疾病的特點開發了多種療效高、使用方便的藥物新制劑，主要劑型有口服制劑(包括口服緩、控釋制劑)、長效注射劑、透皮控釋貼片和直腸用凝膠等。

1 口服制劑

1.1 新藥常釋制劑

1.1.1 阿瑞吡坦(aprepitant)膠囊

默克公司產品(商品名：Emend)，用于預防術后惡心和嘔吐，推薦劑量為誘導麻醉前3 h內一次口服阿瑞吡坦40mg。阿瑞吡坦是10余年來獲得批準的首個新一類術后惡心和嘔吐治療藥物。

阿瑞吡坦屬P物質／神經激肽1受體拮抗劑，它是主要經由阻斷輸向大腦的惡心和嘔吐信號而發揮作用的。此新作用機制有別于目前止吐療法，包括5-HT₃受體拮抗藥(如昂丹司瓊)，后者主要靶向作用于腸內惡心和嘔吐信號。

1.1.2 阿莫達非尼(armodafinil)片

Cephalon公司的非苯丙胺類覺醒促進劑(商品名：Nu-vigil)，用于治療阻塞性睡眠呼吸暫停／呼吸不足綜合征、嗜睡癥和工作倒班睡眠疾病等引起的嗜睡。阿莫達非尼是美國FDA 1998年批準的覺醒改善劑莫達非尼的單一對映異構體。劑量規格：阿莫達非尼50、150和250 mg／片。

1.1.3 甲磺酸雷沙吉蘭(rasagiline mesilate)片

Teva制藥工業公司開發的新分子實體(商品名：Az-ilect)，用于治療帕金森氏病。甲磺酸雷沙吉蘭屬單胺氧化酶B抑制劑，能抑制多巴胺降解，而多巴胺是將信息傳送至大腦內控制運動和協調部位的化學物質。

甲磺酸雷沙吉蘭片可作為早期帕金森氏病的單一治療藥，而用于晚期帕金森氏病治療則需與左旋多巴聯合用藥。左旋多巴是治療帕金森氏病的常規藥品。甲磺酸雷沙吉蘭片的安全性和有效性已得到3項為期18～26 wk臨床對照研究的確認。

1.1.4 二甲磺酸賴右苯丙胺(1isdexamfetamine dimesy-late)膠囊

Shire公司與New River制藥公司合作開發(商品名：vyvanse)，用于治療兒童注意力缺乏伴多動癥(ADHD)。劑量規格：二甲磺酸賴右苯丙胺30、50和70 mg／粒。

二甲磺酸賴右苯丙胺為無活性的前體藥物，口服后在胃腸道內被迅速吸收，然后轉化成右苯丙胺才發揮作用。二甲磺酸賴右苯丙胺膠囊于早上服用，較安慰劑顯著有效，且可整日維持療效。

1.1.5 酒石酸瓦倫尼林(varenicline tartrate)片

輝瑞公司產品(商品名：Chantix)，用于幫助吸煙者戒煙。酒石酸瓦倫尼林是近10年來首個被批準用于戒煙的處方藥。

酒石酸瓦倫尼林作用于大腦內受煙堿影響的部位，它能通過兩條途徑幫助欲戒煙者戒煙：部分激活煙堿受體以減輕吸煙者煙癮的嚴重程度和戒煙后的戒斷癥狀；若在接受治療時重新吸煙則阻斷卷煙中的煙堿作用，消除吸煙帶來的欣快感，防止煙癮復發。

1.2 緩、控釋制劑

1.2.1 鹽酸環苯扎林緩釋膠囊

ECR制藥公司產品(商品名：Amrix)，用于解除急性骨骼肌疼痛引起的痙攣。劑量規格：鹽酸環苯扎林15和30mg／粒。

1.2.2 鹽酸羥嗎啡酮緩釋片

Endo制藥公司產品(商品名：Opana ER)，用于解除需長期持續24 h使用阿片類藥物治療患者的中度至嚴重疼痛。這是鹽酸羥嗎啡酮首次以口服緩釋制劑上市。

Opana ER的臨床療效已得到來自15項總共包括3 000多例患者的Ⅱ期和Ⅲ期研究的確認。這些研究顯示，OpanaER治療未接觸過和以前使用過阿片類藥物的慢性中度至嚴重下背部疼痛患者均有效且耐受性好。Opana ER以逐漸增加至適當的有效劑量方式使用，它可向各種疼痛類型患者提供持久的鎮痛作用。

1.2.3 帕利培酮(paliperidone)控釋片

楊森公司開發的新分子實體控釋片(商品名：Invega)，用于緊急治療精神分裂癥。帕利培酮控釋片系采用Alza公司的口服滲透泵系統控釋技術制成，可一日1次用藥。帕利培酮實是目前市售精神分裂癥治療藥利培酮的主要活性代謝物。

帕利培酮控釋片緊急治療精神分裂癥的療效和安全性已得到在北美、歐洲和亞洲地區23個國家進行的3項6 wk安慰劑對照研究的證實。此3項研究共包括1 665例成人精神分裂癥患者，他們分別服用帕利培酮控釋片3～15mg／d或安慰劑治療，結果顯示帕利培酮控釋片的療效優于安慰劑，且耐受性良好。

1.2.4 富馬酸喹硫平控釋片

阿斯利康公司產品(商品名：Semquel XR)，用于治療成人精神分裂癥。臨床研究顯示，精神分裂癥癥狀急性加重的住院和門診患者經以富馬酸喹硫平控釋片400、600或800 mg／d治療6 wk后，他們的“陽性和陰性綜合征量表”總得分均較安慰劑組有顯著改善。

1.2.5 羅匹尼羅(ropinirole)控釋片

SkyePharma公司產品(商品名：Requip LP)，用于一日1次給藥治療帕金森氏病。

羅匹尼羅為非麥角類多巴胺激動劑，后者是一類臨床推薦用作帕金森氏病一線治療的藥物。羅匹尼羅普通片(商品名：Requip)還已在美國獲準治療癡呆型帕金森氏病，需一日3次用藥。羅匹尼羅控釋片系采用SkyePharma公司自己的Geomatrix專利技術制備，可在人體內提供穩定的吸收速率，進而減少24 h血藥濃度的波動。羅匹尼羅控釋片用藥簡便，有助于改善患者的順應性。

1.2.6 琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine succinate)控釋片

惠氏制藥公司開發的一日1次用5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(sNRI)控釋片(商品名：Pristiq)，用于治療成人嚴重抑郁。

去甲文拉法辛是鹽酸文拉法辛(商品名：Effexor XR)的主要活性代謝物，它不通過CYP 2D6途徑代謝，故有益于Pristiq與通過該途徑代謝的其它藥物聯合用藥。EffexorXR也為惠氏公司產品，它曾是美國FDA批準治療嚴重抑郁的首個SNRI，現是全球處方量最大的抗抑郁藥。

1.2.7 氫溴酸安非他酮控釋片

Biovail公司產品(商品名：Aplenzin)，用于一日1次給藥治療成人嚴重抑郁患者。Aplenzin是氫溴酸安非他酮的一個新控釋制劑，劑量規格有174、348和522 mg／片。

1.2.8 馬來酸氟伏沙明控釋膠囊

Jazz制藥公司產品(商品名：Luvox CR)，用于一日1次給藥治療成人社交焦慮癥和強迫癥。馬來酸氟伏沙明為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，其控釋膠囊系應用Elan公司的口服小丸藥物吸收系統專利技術制成，可使24 h內的峰谷血藥濃度波動減至最小程度。劑量規格：馬來酸氟伏沙明100和150 mg／粒。

1.3 舌下片

Orexo公司及其合作伙伴ProStrakan集團公司的芬太尼舌下速溶片(商品名：Rapinyl，Abstral)，用于治療癌癥患者的銳痛。約80％的癌癥患者遭受癌癥引起的銳痛，目前治療此種疼痛主要采用嗎啡制劑。有時也使用芬太尼“棒棒糖”狀透黏膜給藥系統。

芬太尼舌下速溶片的優點是舌下給藥后可快速崩解，藥物溶出釋至舌下黏膜，進而快速有效地透過舌下黏膜進入全身血液循環。芬太尼舌下速溶片較普通芬太尼口服制劑作用快，起效時間可預測。

1.4 復方制劑

葛蘭素史克公司的復方舒馬坦／萘普生鈉85 mg／500mg片(商品名：Treximet)，用于緊急治療成人有或無先兆的偏頭痛發作。Treximet同時含有葛蘭素史克公司開發的特異性偏頭痛治療藥物舒馬坦和消炎鎮痛藥萘普生鈉，它是迄今獲準治療偏頭痛的首個多靶的作用藥物。

臨床研究顯示，以速溶片技術制備的復方舒馬坦／萘普生鈉片在2 h內解除偏頭痛的患者百分數較單用舒馬坦85mg片或萘普生鈉500 mg片顯著更高。此外，服用此復方片組在2～24 h內持續解除偏頭痛的患者比例也較兩單一用藥組高。

2 注射劑

2.1 復方阿托品／氯解磷定注射液

Meridian醫藥技術公司產品(商品名：Duodote)，供培訓過的醫療急救機構人員治療威脅生命的有機磷神經毒劑(如沙林和殺蟲劑等)感染市民。

美國FDA先前已批準阿托品／氯解磷定注射液為軍用藥品，供部隊治療可因肌肉控制喪失和呼吸衰竭而死亡的神經毒劑感染，但尚未供應過市民使用。阿托品／氯解磷定注射液由美國軍隊開發，Meridian醫藥技術公司生產。

2.2 利培酮12.5 mg新劑量長效注射劑

利培酮12.5 mg新劑量規格長效注射劑(商品名：Risperdal Consta)，用于腎和肝損害等需小劑量用藥的精神分裂癥患者治療。Risperdal Consta由Alkermes公司生產，在美國由楊森公司銷售。

Risperdal Consta曾是美國FDA批準的首個且迄今仍是唯一一個抗精神病藥長效注射劑，它原有劑量規格25、37.5和50 mg。Risperdal Consta是采用Alkermes公司自己的Medisorb專利技術，經用生物可降解聚合物對利培酮作微球包裹而制成的水混懸液，二周1次肌肉內注射可持久維持患者體內的血藥濃度。Risperdal Consta現已在全球70多個國家銷售。

2.3 硫酸嗎啡長效脂質體

Pacira制藥公司產品(商品名：DepoDur)，用于解除大矯形、腹部或盆腔等術后疼痛。DepoDur以腰椎硬膜外途徑給藥，推薦最大劑量為10 mg，應保持監控48 h。單劑包裝規格：硫酸嗎啡10 mg／1 mL，15 rag／1.5 mL和20 mg／2mL。

DepoDur是采用Paeira制藥公司的儲庫泡沫(Depo-Foam)技術制成的新型嗎啡控釋制劑，單劑注入腰椎硬膜外空隙后可持續解除大矯形、腹部或盆腔等術后疼痛長達48 h，留置的硬膜外導管使用不受限且不會引起并發癥。

3 透皮控釋貼片及泡沫劑

3.1 卡巴拉汀透皮控釋貼片

諾華公司開發的一日1次用產品(商品名：Exelon Patch)，可替代原口服膠囊治療輕至中度的早老性癡呆和帕金森氏病癡呆。安慰劑對照臨床試驗顯示，用Exelon Patch治療對患者的記憶力和思維功能有益。

3.2 哌醋甲酯透皮釋藥系統

Shire公司產品(商品名：Daytrana)，是首個和迄今唯一一個治療ADHD的非口服制劑。Daytrana為一日1次用透皮貼片，劑量規格：哌醋甲酯10、15、20和30 mg／片。

Daytrana的有效性已得到兩項在6～12歲ADHD患兒中進行的臨床對照研究的確認。Daytrana系將有50年應用史的哌醋甲酯采用Noven公司的多特基質(DOT Matrix)透皮專利技術制成，它能使藥物持續平穩地通過皮膚而直接釋入血液循環。Daytrana的黏性好，它不會因患兒游泳、運動和淋浴等日常活動而脫落。由于Daytrana是一貼片，故醫師還可通過縮短黏貼時間(推薦時間是一日貼9 h)、調控藥物的作用持續時間來方便地處理不良反應。臨床研究顯示，Daytrana治療安全、有效且患者通常耐受性好。

3.3 雙氯芬酸依泊拉明酯(diclofenac epolamine)透皮貼片

Institut Biochimique有限公司產品(商品名：Flector)，用于治療由小勞損、扭傷和挫傷引起的急性疼痛。Flector透皮貼片(10 cm×14 cm)的黏附性基質內含雙氯芬酸依泊拉明酯1.3％，固定在非織品聚酯氈被襯上，以聚丙烯膜覆蓋。

Flector貼片單次用于上臂內側后，在10～20 h使用期間的雙氯芬酸血漿峰濃度在0.7～6 ng／mL范圍內。若一日2次使用5 d，則雙氯芬酸的血漿峰濃度為1.3～8.8 ng／mL。

3.4 洛索洛芬鈉透皮貼片

第一制藥一三共公司產品(商品名：Loxonin Tape)，有50和100 mg兩種規格，一日1次使用，用于消炎鎮痛。

含有洛索洛芬鈉的外用制劑因對皮膚有很好的滲透性且藥物可經此轉化為其反式OH型活性代謝物，故消炎鎮痛作用可望更強。透皮給藥還可使足夠的洛索洛芬及其反式OH型活性代謝物積蓄在皮膚內，由此實際起著長效作用。

3.5 利多卡因外用泡沫劑

Onset制藥公司采用其Delevo泡沫專利技術制成的新型局部鎮痛用4％利多卡因泡沫劑(商品名：Anestafoam)，它能以柔軟的半固體微乳系統快速、有效地釋放活性成分，同時因Delevo泡沫系濕潤無醇制劑，易分布于更大人體表面，被皮膚吸收后不會沾污衣物。

4 直腸用凝膠

Valeant制藥國際公司產品(商品名：Diastat AcuDial)，是美國FDA迄今批準可在家安全和立即治療癲癇急性發作的唯一一個治療藥物。Diastat AcuDial用藥靈活的優點非常顯著，它可用作未經醫療培訓的護理人員立即治療癲癇發作的一種使用方便的釋藥系統。

Diastat AcuDial為地西泮制劑，它配有劑量刻度，可選擇和固定劑量，用藥劑量范圍在5～20 mg。此釋藥系統不需冷藏或特殊處理，故可儲存在家中、辦公室或旅行攜帶。