抗腫瘤新藥鹽酸苯達司汀臨床地位與市場展望

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)09-0409-02

2008年3月，美國FDA批準了由Cephalon公司開發的一個DNA烷化劑類抗腫瘤新藥鹽酸苯達司汀(bendamus-tine hydrochloride／Treanda，以下簡稱為苯達司汀)，用于治療慢性淋巴細胞性白血病(CLL)。本文就該新藥的開發歷程、研究數據、臨床地位和未來市場等情況作一簡要介紹。

1 領域背景

CLL作為一種在北美和歐洲地區最常見的白血病類型，以長壽命的異常淋巴細胞生產過度為病理特征。CLL主要影響老年人群，但其患者間的病程發展卻差異很大，存活期自數月至數十年不等。

目前大多數CLL病例是經血檢驗得以診斷的。不過，進行血檢驗的原因一般都與疾病的體征和癥狀無關，且診出病例中有約1／3不需治療。所以，CLL標準管理策略中傳統上常包含一個“等待觀察”期，在此期間僅觀察患者的疾病是否在進展。當然，隨著對CLL潛在預后因素的認識改善。該策略已有修改趨勢。

對接受治療的CLL人群，治療通常只具姑息性質而無治愈功效，其中基于苯丁酸氮芥(chlorambucil)等DNA烷化劑的化療方案已有數十年的應用歷史了。20世紀80年代，臨床發現嘌呤類似物氟達拉濱(fludarabine)能較基于烷化劑方案獲得更好的完全緩解率。自那時起，醫藥界便投入了相當努力以發展含氟達拉濱的合并療法，其中還包含較新的生物制劑如Biogen-Idee和Genentech兩公司的B細胞靶向單克隆抗體利妥昔單抗(rituximab／Rituxan)等。同時，尋找對現有療法不應性CLL有活性藥物也仍處在高度優先研究地位。

2 開發歷程

烷化劑是經共價方式修飾DNA堿基而呈現細胞毒效應的，自首次用作抗腫瘤療法已有半個多世紀歷史了。烷化劑中的許多藥物，尤其是苯丁酸氮芥和環磷酰胺(cyclo-phosphamide)等，至今仍在廣泛應用，特別是在血液系統腫瘤治療領域。

20世紀60年代，科學家們設計并合成了既擁有2=氯乙胺這一烷化基團，又同時具有與苯并咪唑環相關潛在抗代謝性質的苯達司汀，以期產生一種新型雙功能抗腫瘤藥物。隨后的研究發現，該化合物對多種腫瘤，包括非何杰金氏淋巴瘤、CLL和多發性骨髓瘤有活性，故于20世紀70年代早期在德國首次獲準上市。最近的臨床試驗結果還指出，苯達司汀對CLL具有強效且與其它烷化劑和氟達拉濱的交叉耐藥性更低。正因如此，才吸引并促使cephalon公司開始在美國開發苯達司汀。

苯達司汀可引致DNA損害，然后經由包括細胞程序性死亡和有絲分裂崩潰在內的數種途徑致使細胞死亡。一項新研究還提示，苯達司汀具有不同于其它烷化劑的機制特征，后者可能是治療具對烷化劑不應性疾病CLL患者仍有效的主要原因。

3 研究數據

苯達司汀的安全性和療效已經一項包括301例先前未經治療，而現已被認為需予治療的Binet氏分級B或C級(Rai氏分期Ⅰ～Ⅳ期)CLL受試者的開放性、隨機、對照試驗的評價，其中需予治療的判別標準包括造血功能不全、B癥狀、疾病進展迅速或存在來自顯著淋巴腺體腫大并發癥風險。

接受試驗的患者經隨機化分別接受苯達司汀(每28天為一療程，其中第1和第2天分別在30 rain內經靜脈給藥100 mg／m²)或苯丁酸氮芥(每28天為一療程，其中第1和第15天分別口服0.8 mg／kg)治療。研究的療效終點是依據美國國家癌癥研究所工作組標準制定的預定算法計算的CLL客觀響應率和疾病無進展存活期。

研究結果顯示，接受苯達司汀治療人群的總響應率和完全響應率均較苯丁酸氮芥組高1倍多，具體數值依次為59％和8％；26％和＜1％。接受苯達司汀治療患者的中位疾病無進展存活時間也較苯丁酸氮芥組延長2倍，具體數值分別是18個月：6個月。

主要依據上述研究數據，苯達司汀已被FDA批準治療CLL，但相對于除苯丁酸氮芥外其它一線療法的療效目前還不清楚。

4 臨床地位

烷化劑苯丁酸氮芥和環磷酰胺作為曾在歷史上最早且在此后長達30多年間獲準治療CLL僅有的兩個藥物，用作初始治療時約可使半數患者的疾病得到暫時控制。此后，人們又發現氟達拉濱對耐烷化劑治療個體非常有效并能使之達到完全緩解，故致該藥被批準用于不應性CLL治療。氟達拉濱也已作為一線療法與苯丁酸氮芥進行了臨床對照試驗，但沒有據此提出這一用途的補充申請。

Genzyme和Bayer兩公司的單克隆抗體阿來珠單抗(alemtuzumab／Campath)最初獲準治療氟達拉濱不應性的CLL患者，當時尚無其它任何治療選擇。最近，一項隨機、對照研究已證實，阿來珠單抗治療能較苯丁酸氮芥獲得更高的響應率和更長的疾病無進展存活期益處。基于這些數據，阿來珠單抗現在也獲得FDA批準用作單藥療法一線治療CLL。

苯達司汀除具作為一個“更好烷化劑”活性的實驗室證據外，也因在一項對照試驗中顯示能獲較之苯丁酸氮芥更高的響應率和更長的疾病無進展存活時間，于2008年3月被FDA批準用作CLL一線療法。需強調的是，苯達司汀早在德國且近期在歐洲其它國家上市，其廣泛應用已證實該藥單用或與利妥昔單抗合用對各種淋巴瘤亦有活性。苯達司汀的化學結構還提示，它可能是一具有某些嘌呤類似物性質的雙重作用機制藥物(烷化劑和抗代謝藥)，但尚沒有得到相關實驗的證實。

由于已有較之苯丁酸氮芥活性更優的新藥，苯丁酸氮芥主導的CLL一線療法時代已成過去。不過，雖然氟達拉濱、阿來珠單抗或苯達司汀等已被臨床證實在響應率和疾病無進展存活期方面優于苯丁酸氮芥，但這些新藥能否使患者總存活期改善卻尚不清楚。合用嘌呤類似物和烷化劑的療效也經研究顯示優于單用藥物，盡管利妥昔單抗至今尚未被正式批準用于CLL治療，但合用利妥昔單抗和氟達拉濱或合用氟達拉濱和環磷酰胺都能使完全響應率明顯提高和疾病無進展存活時間顯著延長。此類合并方案的長期研究還提示，它們也能較病史對照組延長總存活期。

所以，CLL治療領域現在面臨的最大挑戰是如何在臨床實踐中最有效地應用上述新藥。對苯達司汀來說，除還缺乏很好的同業互查試驗數據外，至少還需回答如下問題以解除醫師用藥擔憂。譬如，苯達司汀治療對總存活期的作用是否更好?另外，苯達司汀雖被認為是一更好的烷化劑，但目前并不知道它用于合并療法時是否會使CLL治療獲得一次重大進步。因此，預期不久苯達司汀就將進行合用嘌呤類似物和(或)單克隆抗體治療CLL的臨床研究。同時，目前也有充分理由推測，苯達司汀可能在未來成為一個重要的淋巴增殖疾病治療新藥。

5 市場展望

CLL是一種異常白細胞過度產生所致，但進展緩慢的血液系統腫瘤類型，主要見于50歲以上老年人群(占近75％)。美國2007年估計新診斷出約1.5萬CLL病例，同時有4 500人死于該腫瘤。美國現在約有2.5萬例CLL患者正在接受各種藥物療法的治療。

早期階段的CLL通常不需給予侵襲性的化療(因進展緩慢原因)，可僅采用“觀察等待”策略。對需予治療人群，包括一線療法和對不應性個體的治療，目前臨床也有多種選擇，如傳統細胞毒藥物苯丁酸氮芥、環磷酰胺和氟達拉濱等。最近，單克隆抗體利妥昔單抗和阿來珠單抗也已分別進行了單用或合用以氟達拉濱為基礎方案治療CLL的臨床評價。總體而言，利妥昔單抗等單克隆抗體已被廣泛認為是諸血液系統腫瘤有效的治療藥物。

苯達司汀屬烷化劑類抗腫瘤藥物，已由Cephalon公司開發并于2008年3月在美獲準治療CLL。苯達司汀先前已在美國獲得罕見病用藥地位，這意味著其擁有長達7年的市場獨占權。CephMon公司的苯達司汀是自Astellas制藥公司得到許可的，但該藥在美國的銷售將完全由Cepha-lon公司獨立負責。苯達司汀早先已以Ribomustin的商品名在歐洲上市，且適應證范圍更寬，可單用或合用其它抗腫瘤藥物治療惰性非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤和CLL。分析家們預測，苯達司汀在美用作CLL一線療法的市場潛力為1億美元左右。若其日后還能獲準治療不應性CLL或用作CLL合并療法組份(均已在臨床研究中)，則苯達司汀未來的銷售額也將因此而增加。

(馬培奇 編譯)