麻醉的秘密

玫　雅

我們每個人一生中都至少接受過一次局部麻醉，比如拔牙，動大的手術也許還要做全身麻醉?，F行使用的麻醉雖然效力強大，但偶爾也會發生危險，為此，科學家正對其進行更深入的探索，以期發展出更安全、目標更明確，且無副作用的新一代麻醉藥。

進入麻醉狀態

今日使用的麻醉藥，全都是經驗下的產物。也就是說，這些藥物都是經由實際應用，而確認了它們具有產生麻醉狀態的預期效果。至于麻醉狀態的主要組成，則包括鎮定、無意識(有時稱為催眠狀態)、無法動彈、無痛覺(止痛)，以及麻醉期間無記憶(失憶)等。許多研究小組(包括筆者于加拿大多倫多大學的小組在內)借著研究麻醉藥造成這些麻醉狀態的機制，而厘清了藥物的作用。這類研究顯示，這些強效藥物的作用與神經系統中的某幾類細胞，具有高度專一的互動關系，而產生了麻醉狀態的不同特性。

在擁有這些知識之后，科學家準備就緒，告別乙醚時代而向前行，發展具高度專一性的新一代藥物。這些藥物可混合使用以獲致所需的麻醉效果，且不會造成危險。這種研究還有一項附加的好處，就是對相關醫療也能提供幫助，好比與麻醉享有共同機制的鎮定劑及安眠藥。

根據施用方式，麻醉藥可分成吸入式及注射式兩大類，前者包括異氟醚(isoflurane)，后者則包括丙泊酚(propof01)。這些藥物看起來都會造成病人深睡，但大多數現代全身麻醉藥所引起的身體狀態，卻更接近藥理性昏迷。為了進一步了解這些麻醉藥的作用機制，研究人員使用磁共振造影及正電子斷層掃描等技術，已確定腦中某些特定部位及神經線路，與麻醉狀態的某些特定組成有關。例如，藥物對脊髓的麻醉作用，使病人無法動彈；而藥物引起大腦中海馬的改變，則與失憶有關(海馬是參與記憶成形的腦區)。手術過后，某些病人出現的副作用里，長期記憶不良為其中一種，可能就是麻醉藥對于海馬的殘余作用。

由于意識是一種復雜的經驗，神經科學家也還在激辯意識的確切定義究竟為何，因此，要指出麻醉狀態下，哪個單獨的腦部構造引起了無意識狀態，并不是容易的事。目前主要的理論之一認為，無意識只不過是“認知功能解離”的結果，意思是說，參與高級認知過程的許多腦區，彼此間的聯系遭到了阻斷。就算在局部層面，我們也可以把成群的神經元想象成巨幅電話網絡中的線路，而全身麻醉藥的作用，就好比是把電話交換機上的插頭拔了出來。至于麻醉藥如何作用在神經系統中的單一神經元，進而阻斷神經元之間聯系的細節，目前的研究已獲得了讓人興奮的進展。

20世紀的大多數時候，一般公認麻醉藥的作用是干擾了細胞膜的脂肪組成。絕大多數的麻醉藥屬于高度脂溶性物質，其化學組成從簡單的惰性氣體，到復雜的類固醇不等。由于這些物質的物理及化學性質變異甚大，因此支持了“麻醉藥必然是經由非專一性作用來降低神經元功能”的想法。然而現代研究卻發現，麻醉藥實際上是與神經細胞表面的多種專一性蛋白互動而產生作用。這些蛋白就是所謂的“受體”，而不同版本的受體家族，則會分布在中樞神經系統的不同區域。這種“特定受體亞型只存在于某些類型的神經細胞”的現象，也就決定了哪些神經細胞會受到某種麻醉藥的影響。

因此，當今的研究重點在于確定，目前使用的麻醉藥作用于哪些受體亞型，并了解這些藥物與受體如何進行互動而改變了細胞功能，以及細胞的這些功能變化又是如何產生理想的或不受歡迎的麻醉“癥候”。

使神經訊號靜止下來

神經細胞表面有許多不同類型的受體，不過麻醉研究者最感興趣的，是受到天然神經傳遞物活化的一些受體，因為這些受體是神經“電話線”傳訊的重要調節者。顧名思義，神經傳遞物分子就是在神經與神經之間、稱為突觸的交接點上傳遞信息。它們從所謂的突觸前神經元出發，通過神經元之間的微小間隔，而與突觸后神經元細胞膜上的受體相接。只要有夠多的神經傳遞物將特定受體啟動，突觸后神經元的細胞膜就會產生電位，并順著神經元的軸突往下傳遞，再由相同的突觸機制把信息傳給網絡中的下一個神經元。中樞神經系統里有很多參與這種信息傳遞的物質，目前都受到廣泛研究，麩胺酸、血清張力素、正腎上腺素以及乙酰膽堿就是其中的一些。

不過，在麻醉的研究當中，另一個稱為Y氨基丁酸(r氨基丁酸)的神經傳遞物才最受重視，原因是Y氨基丁酸能阻斷神經元間的聯系。Y氨基丁酸屬于抑制性神經傳遞物，通過降低神經元對來自其他神經元的興奮性神經傳遞物的反應能力，而有助于維持神經系統的整體穩定。因此，在麻醉藥物的作用里，Y氨基丁酸公認扮演了樞紐的角色。

神經細胞里與Y氨基丁酸產生作用的突觸后受體，大多屬于“配位子閘控型離子通道”。當Y氨基丁酸(配位子)與這類受體結合時，受體的構形會發生變化，而將通道短暫開啟，讓帶負電的氯離子進入細胞內。細胞內多出的負離子產生負電位，使得神經細胞不容易產生興奮性的電脈沖。

麻醉藥主要作用的受體屬于Y氨基丁酸受體的亞型A，簡稱Y氨基丁酸A受體。該受體同時也是其他一些鎮靜及安眠藥物的作用點，最出名的是“煩寧”之類的苯二氮平(benzodiazepine)鎮靜劑。非常低量的苯二氮平可促進Y氨基丁酸A受體的功能，這一點很容易得到證實，因為能夠阻斷苯二氮平與Y氨基丁酸A受體結合的藥物，就能夠迅速降低這類藥物的作用。

不幸的是，對全身麻醉藥而言，并沒有什么物質具有這種逆轉作用可提供麻醉藥作用受體的線索。不過，以許多不同腦區制作的腦切片和以組織培養的神經元為材料所做的研究發現，無論注射式還是吸入式麻醉劑，對Y氨基丁酸A受體所產生的突觸后神經元電流，都有延長的作用。

一般相信，麻醉藥增進Y氨基丁酸A受體功能的方式，是與受體上特定的接合構形產生互動，或是與組成受體的氨基酸結合，而延長離子通道的開啟時間，也就延長了Y氨基丁酸分子與受體接合后所產生的抑制作用。甚至在高濃度下，麻醉藥本身就可能啟動Y氨基丁酸受體。

然而，大多數神經元都擁有Y氨基丁酸A受體，因此科學家以前并不曉得麻醉藥是以何種方式來選擇性地影響不同腦區，直到最近10年，才有研究上的突破。結果顯示，不是所有Y氨基丁酸A受體的結構或藥理性質都一模一樣。Y氨基丁酸A受體是由五個次單體所形成的蛋白質復體，這五種次單體可由不同的排列組合方式混合配對。哺乳動物體內至少存在19種不同的Y氨基丁酸A受體次單體，其中大多數還有變異型，因此可能的組合數目相當高。不過，神經元當中最常見的次單體以α、β及Y為代表。事實上，多數的y氨基丁酸A受體是由兩個α、兩個β及一個Y次單體組成。然而在不同的腦區，偶爾會有δ或ε次單體取代了Y次單體的情形出現。不過其中的重點是，受體次單體的組成，會顯著改變受體的藥理性質。Y氨基丁酸A受體中只要有一個次單體不同，就能決定該受體是否會對某種麻醉藥起反應，以及如何反應。

由于不同的Y氨基丁酸A受體會分布在不同的腦區，經由檢視麻醉藥物如何與這些腦區中特定的目標受體產生互動，研究人員也就越來越能夠確認麻醉藥如何在中樞神經系統產生特定的效果。

責任編輯張田勘