復方磺胺甲噁唑致全血細胞減少伴藥物性肝損傷1例

張靈，張津翌，范茂飛，劉輝*（貴州省安順市人民醫院，.藥劑科，.呼吸與危重癥醫學科，貴州 安順 56000）

復方磺胺甲噁唑作為抗耶氏肺孢子菌肺炎一線治療藥物，臨床應用較廣泛，其不良反應的發生率也較高。臨床報道較多的不良反應主要為皮疹、惡心、嘔吐、肝臟損害、血小板減少等；嚴重的不良反應較少見，一旦出現仍然有致命的危險。臨床藥師在藥學實踐中成功處置了1例復方磺胺甲噁唑疑致全血細胞減少伴藥物性肝損傷患者，現報道如下。

1 病歷資料

患者，男，71歲，因“反復咳嗽、咳痰4年，再發加重伴發熱10 d”于2023年1月13日入院治療。3個月前診斷為雙肺肺炎（耶氏肺孢子菌、流感嗜血桿菌感染）、前縱隔腫瘤，輕度貧血等；2023年1月3日患者出現發熱、咳嗽、咳痰遂再次入院治療。查體：體溫（T）37.3℃，心率（R）70次·min-1，呼吸（P）26次·min-1，血壓（BP）118/65 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。神清、精神萎靡，雙肺可聞及哮鳴音及濕啰音。實驗室檢查示：白細胞（WBC）4.84×109·L-1、中性粒細胞百分比66.7%、紅細胞（RBC）2.68×1012·L-1↓、血紅蛋白（Hb）79 g·L-1↓、血小板（PLT）118×109·L-1↓、C反應蛋白（CRP）134.34 mg·L-1↑、血清谷丙轉氨酶（ALT）15 U·L-1、血清谷草轉氨酶（AST）26 U·L-1，尿常規、乙肝、丙肝、人類免疫缺陷病毒、梅毒等無異常。胸部CT示前縱隔腫瘤，雙肺支氣管擴張并感染。既往有高血壓病病史、自訴對“青霉素、阿托伐他汀”等藥物過敏，否認食物過敏史。入院主要診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）、支氣管擴張并感染并咯血，原發性高血壓3級 很高危組，前縱隔腫瘤等。

入院后先后給予頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，多索茶堿、氨溴索等止咳平喘化痰，主要治療藥物及相關指標變化見表1～2。D7患者仍有發熱，痰NGS示耶氏肺孢子菌，序列數8407；加用磺胺甲噁唑片口服1.44 g q6h抗耶氏肺孢子菌治療，D9復查：WBC 3.78×109·L-1、RBC 2.60×1012·L-1↓、Hb 76 g·L-1↓、PLT 87×109·L-1↓；ALT 113 U·L-1↑、AST 157 U·L-1↑，CRP 32.85，WBC、PLT較前減少，轉氨酶較前升高。D11復查示全血細胞減少：WBC 2.08×109·L-1↓、RBC 2.37×1012·L-1↓、Hb 69 g·L-1↓、PLT 59×109·L-1↓；ALT 198 U·L-1↑、AST 235 U·L-1↑；轉氨酶進一步升高。D13臨床藥師會診考慮復方磺胺甲噁唑引起不良反應可能性較大，建議停用，醫師采納，同時給予異甘草酸鎂注射液20 mL ivgtt qd保肝治療，咖啡酸片0.2 g po tid，生血寶合劑15 mL po tid，重組人粒細胞集落刺激因子注射液150 μg ih st升白細胞和血小板。D16患者再次發熱，復查WBC 5.12×109·L-1、RBC 2.74×1012·L-1↓、Hb 82 g·L-1↓、PLT 92×109·L-1↓；ALT 226 U·L-1↑、AST 123 U·L-1↑，降鈣素原（PCT）0.146 ng·mL-1↑，（1，3）-β-D葡聚糖 139.8 pg·mL-1↑。臨床藥師建議加用還原型谷胱甘肽1.8 g ivgtt qd保肝，注射用醋酸卡泊芬凈70 mg ivgtt qd（首劑）抗真菌治療，臨床醫師采納。D25復查：WBC 4.88×109·L-1、RBC 2.56×1012·L-1↓、Hb 77 g·L-1↓、PLT 250×109·L-1；ALT 77 U·L-1↑、AST 32 U·L-1。骨髓涂片示：骨髓增生活躍。臨床藥師會診考慮患者WBC、PLT及轉氨酶指標均較前恢復，抗耶氏肺孢子菌感染治療需達療程，建議加用復方磺胺甲噁唑片口服1.92 g q8h，同時嚴密監測血常規和肝功能，醫師采納。D30復查：WBC 3.50×109·L-1、RBC 2.53×1012·L-1↓、Hb 80 g·L-1↓、PLT 172×109·L-1；ALT 29 U·L-1、AST 18 U·L-1。遂予出院。

表1 血細胞、轉氨酶變化

表2 主要治療藥物

2 討論

全血細胞減少是臨床上較常見的一種血液學表現，其原因較復雜，包含血液系統疾病、感染、腫瘤等相關因素[1]。D11患者達到全血細胞減少臨床診斷，轉氨酶進一步升高，其中AST上升超過正常上限5倍。結合患者既往住院史，入院時檢查提示RBC、Hb降低，考慮與患者既往前縱隔腫瘤、輕度貧血疾病相關；患者無肝臟基礎疾病，且肝炎病毒指標為陰性，加用復方磺胺甲噁唑期間肺部感染癥狀有所好轉，未再發熱，感染指標CRP較前下降，考慮全血細胞減少由感染加重引起可能性不大，同時基本排除其他疾病或病情進展導致全血細胞減少及肝功能損害情況，臨床藥師會診考慮藥物因素可能性較大；且基于肝損傷生物化學異常模式的臨床分型和R值，藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型[2-3]。通過評估，該患者DILI屬于混合型。梳理患者用藥史，考慮復方磺胺甲噁唑引起全血細胞減少伴肝功能損害可能性最大，暫時停用該藥。同時積極給予保肝、升白細胞和血小板治療，經過治療后患者白細胞、血小板、轉氨酶均恢復正常。根據 Naranjo’s評估量表對其關聯性進行分析，復方磺胺甲噁唑得分為5分（見表3）；同時根據藥品不良反應因果關系判斷5項原則[4]，認為該藥物不良反應的發生與復方磺胺甲噁唑的關聯性評價結果為“很可能”。

表3 復方磺胺甲噁唑致全血細胞減少伴藥物性肝損傷的Naranjo’s評估結果

復方磺胺甲噁唑致全血細胞減少、肝功能損傷以往均有文獻報道[2，5]，但兩者同時發生的報道尚未見。磺胺甲噁唑主要作用于二氫葉酸合成酶，甲氧芐啶選擇性抑制二氫葉酸還原酶，兩者合用可使細菌的葉酸代謝受到雙重阻斷，長期或大劑量使用時，復方磺胺甲噁唑可能會減少葉酸的生成導致貧血等，但是否因此引起全血細胞減少還有待考證[5-6]。有文獻報道復方磺胺甲噁唑的嚴重不良反應與血清甲氧芐啶、磺胺甲噁唑濃度有關[5，7]，該例患者缺少復方磺胺甲噁唑血藥濃度數據，無法判斷全血細胞減少是否與其體內濃度相關。復方磺胺甲噁唑引起藥物性肝損傷說明書已知，早期已有多篇文獻報道。復方磺胺甲噁唑主要在肝臟中進行代謝，對肝細胞易造成損傷及膽汁淤積[2，8]；有研究報道，復方磺胺甲噁唑抑制肝細胞中的溶酶體磷脂酶A，可能與引起肝功能損害有關[2，9]。綜上，結合本例患者，再次使用復方磺胺甲噁唑后并未發生類似不良反應，考慮該嚴重不良反應的發生可能與復方磺胺甲噁唑給藥頻次有關；同時也與該患者的個體因素相關，免疫力低下、感染程度重等，均可能是該患者發生此嚴重藥物不良反應的誘因。

3 小結

臨床治療過程中，藥物不良反應時常發生。本案例中，臨床藥師通過收集整理患者疾病史、用藥史，查閱相關文獻，及時發現可疑藥物并停藥對癥處理；同時為患者制訂合適的抗耶氏肺孢子菌肺炎方案，對療效及不良反應進行監護，充分發揮了臨床藥師的作用。在臨床上遇到治療方案出現矛盾時，臨床藥師利用自身專業知識，權衡利弊，協助醫師為患者制訂出最佳的治療方案，體現了臨床藥師的價值。