臨床藥師參與1例肺部感染患者血小板減少的病例分析

李海濱，龔衛靜（.荊門市中心醫院藥學部，湖北 荊門 448000；2.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院藥學部，武漢 430022）

血小板是人體重要的血液成分，其主要功能是參與止血和組織修復，在促血小板生成素的作用下由巨核細胞生成[1]。血小板減少尤其是重度減少可導致出血風險升高。血小板減少癥是一組異質性疾病，導致血小板減少的原因包括感染、惡性腫瘤、肝臟疾病、自身免疫性疾病、彌散性血管內凝血、妊娠、藥物治療和凝血障礙[2-3]。醫務人員應根據可能的原因采取相應的治療干預。

1 病史摘要

1.1 入院基本情況

患者為59歲男性，2023年4月29日發熱，就診疑為新型冠狀病毒感染，予以連花清瘟顆粒和雙氯芬酸鈉栓治療。5月2日、5月10日先后出現發熱，最高39.0℃，用退燒藥后熱退。5月12日再次出現發熱，同時伴胸悶、呼吸困難，自用退燒藥物后，仍反復發熱，于當地醫院辦理入院，查新型冠狀病毒核酸陽性，行肺CT提示肺部感染，予以頭孢噻肟鈉、阿茲夫定片治療，體溫控制不佳。5月17日患者咳嗽、咳痰癥狀加重，并伴氣喘，肺CT提示肺部感染較前加重，遂轉入我院呼吸科。既往有慢性腎衰竭10余年，高血壓，冠心病，糖尿病病史。

查體示體溫：36.6℃，脈搏：94次·min-1（規則），呼吸：32次·min-1（規則），血壓：146/103 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。神志清楚。心音正常，心律整齊，雜音無，胸肺聽診呼吸音正常，無胸膜摩擦音。

入院診斷為：① 肺部感染待查；② 慢性腎衰竭；③ 冠心病支架置入術后。

1.2 治療過程

入院后完善相關檢查：C-反應蛋白（CRP）27.80 mg·L-1↑；白細胞8.23×109·L-1；中性粒細胞百分比93.70% ↑，淋巴細胞百分比2.8%↓，中性粒細胞7.71×109·L-1↑，淋巴細胞0.23×109L-1↓；D-二聚體2.50 mg·L-1↑，纖維蛋白原4.92 g·L-1↑；鐵蛋白595.3 μg·L-1↑；白細胞介素-6（IL-6）11.36 pg·mL-1↑；肌酐（酶法）381.7 μmol·L-1↑，腎小球濾過率13.99 mL/[min·（1.73 m2）]↓；外周血細胞形態及性質、自免全套等無明顯異常。

患者入院后給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g bid ivgtt（5月18日至5月24日）和莫諾拉韋0.2 g qd po（5月18日至5月22日）抗感染，鹽酸氨溴索注射液0.15 g qd ivgtt化痰治療?；颊?月22日病情較前好轉，新型冠狀病毒核酸轉陰，查血小板125×109·L-1，加用硫酸氫氯吡格雷片0.75 g qd po。5月24日查血小板58×109·L-1。因患者血小板反復減少和用藥復雜，呼吸科醫師請臨床藥師會診。臨床藥師結合患者既往史，梳理病情如下：

入院前，患者于2023年2月12日行球囊擴張術，術后給予阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片長期服用；3月2日、4月7日先后兩次行冠狀動脈藥物涂層支架植入術，術后給予替格瑞洛片、吲哚布芬片長期服用。4月17日患者因大腿雙側皮下出血，替格瑞洛片更換為硫酸氫氯吡格雷片。4月29日前血小板均處于正常水平。5月12日查血小板值為63×109·L-1，暫停硫酸氫氯吡格雷片和吲哚布芬片。5月13日給予頭孢噻肟鈉1.0 g bid ivgtt，升血小板膠囊1.8 g tid po，阿茲夫定片5 mg qd po等治療。后于5月17日轉入我院治療。

患者5月12日至5月20日血小板減少與肺部感染（CRP升高、肺部CT提示感染病變、新型冠狀病毒陽性）時間上一致。5月22日血小板恢復正常后，5月24日再次減少。期間患者使用的藥物頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和硫酸氫氯吡格雷片可能與血小板減少有關。但患者2月12日至3月2日和4月17日至4月29日均服用硫酸氫氯吡格雷片，期間查血小板均處于正常水平。后5月12日復查發現血小板減少，停用氯吡格雷后也無上升趨勢。因此，臨床藥師分析患者前期血小板減少可能與感染關系較大，而此次血小板減少可能與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和氯吡格雷相關，但氯吡格雷可能性低。建議停用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，加用升血小板藥物，氯吡格雷可在密切監測下繼續使用。醫師采納建議，繼續使用氯吡格雷，加用升血小板膠囊1.8 g tid po和咖啡酸片0.2 g tid po。

患者好轉后出院。臨床藥師對患者院外電話隨訪，6月12日復查血小板134×109·L-1，停用升血小板藥物，6月15日和6月26日血小板均處于正常水平（158×109·L-1、135×109·L-1）。整個治療過程患者的相關臨床指標見表1。

表1 患者的相關臨床指標Tab 1 Relevant clinical indicators of the patient

2 藥物治療與分析

2.1 感染與血小板減少

從檢查指標來看，患者從5月12日至5月20日血小板一直處于較低水平，由圖1可見，從炎癥指標CRP和肺部CT結果看此段時間患者的感染較為嚴重，且患者該期間新型冠狀病毒核酸陽性，因此，患者的血小板減少可能與感染密切相關。感染可加重血管內皮損傷，誘發彌散性血管內凝血，導致血小板漸進性下降至明顯下降，血小板下降程度與疾病嚴重程度成正相關[4]。新型冠狀病毒感染可導致患者血栓形成和血小板減少[5]。一項全國性多中心回顧性研究表明新型冠狀病毒陽性患者血小板減少（＜150×109·L-1）的發生率為36.2%[6]，其可能原因是新型冠狀病毒可能感染骨髓細胞，導致造血功能異常，減少血小板生成；也可能會增加自身抗體和免疫復合物的水平，導致免疫系統對血小板的特異性破壞；且病毒感染和炎癥會導致肺部損傷，受損的肺組織和肺內皮細胞可能激活肺部的血小板，導致微血栓的聚集和形成，從而增加血小板消耗[7]。有病例報道，接種新型冠狀病毒疫苗及核酸檢測陽性均可使血小板減少風險增加[8]。因此，臨床上對新型冠狀病毒感染合并細菌感染肺炎患者應關注血小板，尤其是對合并可影響血小板的疾病或正在服用可降低血小板藥物的患者。

圖1 炎癥指標與血小板變化的趨勢圖Fig 1 Changes of inflammatory indicators and platelets

2.2 氯吡格雷與血小板減少

患者因冠狀動脈支架植入術需長期服用抗血小板藥物氯吡格雷。氯吡格雷雖然有安全的長期臨床用藥史，但也可能引起血小板減少癥[9-11]。根據《中國成人血小板減少癥診療專家共識》，藥物介導的免疫性血小板減少一般出現在藥物暴露5～10 d后，血小板計數通常在停藥4～5個藥物半衰期后開始恢復。患者2023年2月12日至3月2日、4月17日至4月29日服用氯吡格雷片期間血小板都處于正常水平。出院后患者停用升血小板藥物后繼續服用氯吡格雷，血小板依然處于正常水平。從患者病情和出院后的隨訪來看，患者血小板減少可能與氯吡格雷藥物無關。

2.3 頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉與血小板減少

患者因考慮肺部感染，給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（2023年5月18日至5月24日）。住院期間患者病情及炎癥指標逐漸好轉，但是血小板仍波動較大，處于較低水平，5月19日血小板降到了最低值30×109·L-1；如圖1所示。患者從這段時間的用藥來看，不能排除抗菌藥物頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉對血小板的影響。根據《中國成人血小板減少癥急診管理專家共識》，β-內酰胺類抗菌藥物是誘發血小板減少的常見藥物。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的主要不良反應包括可逆性中性粒細胞減少、嗜酸粒細胞增多、血小板減少和凝血酶原時間延長等[4]。對于有高危因素患者，如高齡、體質量指數偏低、中重度腎功能不全、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉使用時間較長的患者，應加強血小板計數等指標的監測[12-13]。

2.4 慢性腎衰竭與血小板減少

腎衰竭也是常見引起血小板減少的因素之一。當腎損害進入慢性期時，該器官的促紅細胞生成素分泌減少，毒性代謝積累，引起血液學改變，包括血細胞比容、紅細胞平均體積、紅細胞和血小板計數減少，因此，建議慢性腎衰竭患者應定期檢查血小板計數，以防止出血[14]。但是，該患者慢性腎衰竭已有10余年，從檢查指標上看如表1與圖2所示，該患者的血小板減少可能與慢性腎衰竭無相關性。但是，臨床上仍需密切關注患者的疾病狀態。

圖2 血小板與腎功能指標的變化趨勢圖Fig 2 Changes of platelets and renal function indexes

3 小結

綜上，該患者血小板減少的因素主要可能為感染，尤其是與新型冠狀病毒感染密切相關。臨床藥師收到會診后，對患者病情進行及時梳理和分析，并與醫師協商，給出治療建議。通過對患者出院后的按時電話隨訪，明確了藥物因素對該患者血小板減少的影響，對患者今后的長期安全用藥將起到很好的作用。臨床上，對于各種復雜原因導致的血小板減少，都應該進一步分析可能的原因，并給予相應的監測或處理。