天生屏蔽艾滋病

CCR5 基因的突變讓HIV 不能進(jìn)入免疫細(xì)胞，成為“防御”HIV-1 病毒入侵身體的有利武器。10% 的歐洲人和0.119% 的中國(guó)人具有這樣的突變。這個(gè)發(fā)現(xiàn)為人類防治艾滋病提供了又一條光明之路。

杰克#8226; 格拉澤10 歲那年失去了母親。“1981年媽媽在輸血過程中感染了HIV 病毒，在不知情的情況下，生下了姐姐Ariel 和我，隨后傷心的事情就一連串的發(fā)生了。”1986 年，時(shí)年4 歲的Ariel成為家里首個(gè)被檢查出帶有HIV 病毒的人。兩年后，杰克再也沒有姐姐了，僅僅六年之后，同樣的事情就發(fā)生在媽媽身上。但出人意料的是，杰克卻幸存了下來(lái)。因?yàn)樗职直Ａ_#8226; 格拉澤的CCR5 突變基因遺傳給了他，讓他逃過一劫。如今杰克在華盛頓特區(qū)的一所大學(xué)讀書，閑暇時(shí)像在好萊塢當(dāng)導(dǎo)演的爸爸一樣拍片子。

基因變異的意外收獲

幫助杰克走出陰霾重燃生活信心的基因被稱為CCR5Δ32，是CCR5 基因最常見的一種突變。CCR5 基因編碼的蛋白質(zhì)分布在人體免疫細(xì)胞外面的細(xì)胞膜上。“在正常情況下，當(dāng)身體發(fā)生炎癥時(shí)，CCR5 引導(dǎo)細(xì)胞進(jìn)行自我修復(fù)。當(dāng)HIV 分子進(jìn)入人體時(shí)，它們就變成了一座橋梁，HIV 通過它們感染人體細(xì)胞。”趙秀英說，她自2002 年以來(lái)就一直在北京佑安醫(yī)院從事HIV 研究工作。而CCR5Δ32 是發(fā)生了突變的CCR5，它編碼的蛋白無(wú)法分布在細(xì)胞膜上，也就不能作為HIV 進(jìn)入細(xì)胞的門戶了。

既然 CCR5 會(huì)產(chǎn)生突變并有效抵抗HIV 病毒對(duì)人體的感染，那為什么世界上還有3320 萬(wàn)人感染了HIV 呢？接踵而來(lái)的研究揭示了謎底：CCR5 的CCR5Δ32 突變，并不是常態(tài)，而只發(fā)生在少數(shù)人的身上。

法國(guó)普羅旺斯大學(xué)教授艾瑞克#8226; 法沃列和同事們發(fā)現(xiàn)，古羅馬人的征服和統(tǒng)治讓歐洲具備這個(gè)變異的人尤其稀少。他們分析了1.9 萬(wàn)份歐洲人的DNA 樣本，發(fā)現(xiàn)被古羅馬帝國(guó)占領(lǐng)過的國(guó)家，CCR5Δ32 突變率都比較低。那些生活在曾被羅馬征服的疆域的居民就缺乏這種基因，因此也更容易感染艾滋病病毒。比如，只有4% 的希臘人還保存這一基因，而在羅馬人沒有踏足的北歐，15% 的人具有這種基因。法沃列推測(cè)，造成這個(gè)現(xiàn)象的原因可能是羅馬人帶來(lái)了西尼羅河病毒，而帶有CCR5Δ32 的人更容易感染這種病毒，導(dǎo)致被侵略地區(qū)的居民大量死亡。

這當(dāng)然是一個(gè)考古上的謎題，但解放軍第302醫(yī)院生物工程研究室的研究或許能提供另外一種解答。該研究室曾在國(guó)家自然科學(xué)基金資助下，對(duì)HIV-1 感染相關(guān)的基因多態(tài)性（基因變異的種類）在人群中的分布進(jìn)行了研究。在西歐和美國(guó)白種人中，CCR5Δ32 突變很常見，頻率為8%~12%，而俄羅斯人的這一頻率最高，達(dá)到了12.21%，亞洲阿拉伯人群的概率則低至1.1%。這一課題組采集了漢、藏、蒙、維等8 個(gè)民族4000 多份血樣標(biāo)本，這些人中絕大多數(shù)是未受HIV 病毒感染的健康人群，但也有部分屬于HIV 感染或者性病、同性戀等高危人群。

他們的研究表明，我國(guó)CCR5Δ32 突變率為0.119％，其中維吾爾族的3.48% 最高，其次是蒙古族人的1.12%，而漢族人則為0.16%，且集中在淮河以北的北方地區(qū)。在當(dāng)時(shí)的研究中，藏族和傣族等沒有檢測(cè)到這一突變。

除了CCR5Δ32 突變，CCR5 的其他突變對(duì)阻止HIV-1 感染的效果如何？香港大學(xué)艾滋病信托基金實(shí)驗(yàn)室的研究提供了另外的答案，雖然CCR5 有多種其他突變，但對(duì)HIV-1 的入侵而言，其保護(hù)性較CCR5Δ32 相差甚遠(yuǎn)。

基于突變的藥物研發(fā)

很長(zhǎng)一段時(shí)間里，杰克一直服用各種抗艾滋病的藥物，藥物的副作用不斷地折磨著他。得益于基因突變CCR5Δ32 的幫助，杰克四年前已經(jīng)停止服用抗HIV 藥物，只是在做一些定期的血液化驗(yàn)。他的醫(yī)生埃利恩樂觀預(yù)計(jì)：“只要杰克配合，控制得好，可能一輩子也不會(huì)發(fā)病”。

不是所有的人都像杰克一樣有著“美妙的基因”，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展幫助了他們。胡洋去年底檢測(cè)出攜帶HIV 病毒，在醫(yī)生的建議下，他服用了美國(guó)輝瑞公司生產(chǎn)的Maraviroc。“Maraviroc 去年8 月才被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)使用，服用的時(shí)候有些擔(dān)心，但現(xiàn)在看來(lái)，效果還不錯(cuò)。”胡洋說。

通過引入人工設(shè)計(jì)的小分子，阻止了CCR5 蛋白與HIV 的結(jié)合，制造類似CCR5Δ32 的突變，就能達(dá)到防止HIV-1 與細(xì)胞結(jié)合的目的。這為研發(fā)抗艾新藥提供了方向，Maraviroc 利用的正是這個(gè)原理。接下來(lái)的問題是，人為制造的小分子阻斷CCR5 的部分功能區(qū)，會(huì)不會(huì)造成CCR5 本身功能的缺失從而擾亂身體機(jī)能？趙秀英博士說，在1996年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院等多家實(shí)驗(yàn)室刊發(fā)有關(guān)CCR5Δ32 突變有效阻止了HIV 感染的研究論文之前，CCR5Δ32突變攜帶者并沒有引起過多的關(guān)注。“因?yàn)镃CR5正常狀態(tài)下的主要作用是細(xì)胞趨化和免疫調(diào)節(jié)，它的這一功能，可以由其他細(xì)胞成分代為完成。CCR5 生理功能的這種代償性，是研發(fā)抗HIV 藥物的基本前提條件。”

除了Maraviroc，業(yè)界在這方面的藥物開發(fā)上做了多種研究，但很少有成功的案例，其中一個(gè)原因就是藥物的副作用。2005 年，葛蘭素史克由于服藥后產(chǎn)生的肝臟問題而停止了其aplaviroc 的研發(fā)；先靈葆雅跟隨著maraviroc 步伐開發(fā)的riviroc，也由于患者服用后有發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)而延緩了研發(fā)進(jìn)度。

有兩項(xiàng)大型的三期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)maraviroc每天一次結(jié)合雞尾酒療法聯(lián)合治療時(shí)，未檢測(cè)到HIV 的患者超過40%，而單用雞尾酒療法治療，未檢測(cè)到HIV 的患者僅為24%。但對(duì)于副作用的研究還比較少。“副作用的問題很難說，也有專家提出maraviroc 對(duì)肝和心臟有一定副作用，仍需要在臨床研究中不斷總結(jié)，但該藥問世增加了我們對(duì)HIV-1感染治療的信心。”趙秀英說，我國(guó)也一直在做這方面的研究，但沒有發(fā)現(xiàn)同類藥品上市。