活血化瘀與冠心病治療性血管新生

摘 要：活血化瘀已被大量基礎和臨床研究證實，在防治心絞痛、心肌梗死、介入治療后的急性血栓及遠期再狹窄方面取得很大成功，近來活血化瘀在冠心病藥物搭橋術的治療性血管新生方面引起了人們關注，取得了顯著的療效。

關鍵詞：活血化瘀； 冠心病；治療性血管新生

冠心病的治療經歷了藥物、溶栓、介入治療及近年出現的治療性血管新生（therapeutic angiogenesis）。活血化瘀已被許多基礎和臨床研究證實，在防治心絞痛、心肌梗死、介入治療后的急性血栓及遠期再狹窄方面取得很大成功，近來活血化瘀在冠心病藥物搭橋術的治療性血管新生方面引起了人們關注，并出現可喜的進展。

1 冠心病與治療性血管新生

冠心病的治療，是以調控危險因素防止病變進展；藥物治療減少心肌耗氧，增加心肌血供；通過溶栓治療、經皮腔內冠狀動脈成形術（PTCA）和冠狀動脈旁路移植術（CABG）恢復局部冠狀動脈血流，來達到減輕癥狀和減少心血管事件發生，取得較大的進展。但溶栓與PTCA、CABG等再灌注治療后仍可有心肌再灌注不完全，甚至無再流現象（nonreflow phenomenon）；同時介入治療的術后再狹窄，還有一些多支冠狀動脈血管重度彌漫性狹窄病變，不宜做PTCA或CABG，或即使行PTCA或CABG，也不能達到完全血運重建，這些終末期缺血心肌將面臨梗死、凋亡和纖維化的危險。建立冠狀動脈側支循環，恢復心肌血供，可以保護心肌組織，冠狀動脈側支循環的來源有二：自身冠狀動脈側支血管的擴張（血管形成，vasculogenesis）和已存在毛細血管通過出芽生長出新的血管（血管生成也稱血管新生，angiogenesis）。

血管新生一般發生在靠近缺血壞死區局部。其基本過程：心肌缺血、壞死局部因缺氧、炎癥、應激、血流切應力改變，致心肌細胞、內皮細胞、平滑肌細胞、單核巨噬細胞等合成釋放大量的血管生長因子，其中重要的有內皮細胞生長因子（VEGF）及成纖維細胞生長因子（FGF），同時釋放基質金屬蛋白酶（MMPs），使內皮細胞基底膜斷裂、降解，細胞外基質（ECM）降解，內皮細胞反復移行、增殖形成新的血管腔，管腔之間吻合重塑形成新的血管網。一般的冠狀動脈急性不可逆缺血后側支循環的建立以血管形成為主，而漸進性冠狀動脈狹窄后側支循環的建立以血管新生為主^［1］。在血管新生過程中，還有許多血管生長因子如血管生長素（ANG）、轉化生長因子（TGF）、胰島素樣生長因子（IGF）、血小板源生長因子（PDGF）、神經肽Y（NYP）等等均參與^［2］。

盡管在冠狀動脈進行性狹窄或心肌梗死時，局部VEGF、FGF表達增加，能自發刺激產生血管新生，但這種血管新生極少能完全代償因血管閉塞而造成的血流量減少，因此需要進行PACT或CABG以重建冠脈血供。近年出現了促血管新生治療或治療性血管新生^［2］，是指通過適當的途徑，增加病變部位促血管生長因子如VEGF或FGF濃度，促使血管新生來滿足心肌血供，達到糾正缺血狀態。因此治療性血管新生發展成繼PTCA及BACG后冠心病的一種新治療手段，有廣闊的發展前景。目前治療性血管新生的主要途徑包括：外源性促血管生長因子（如VEGF、FGF）的蛋白治療和基因治療；跨心肌激光血管再建術（transmyocardial laser revascularization，TMLR）；細胞移植（如血管內皮祖細胞，endothelial progenitor cells，EPC）；藥物刺激（如肝素、潘生丁、喹那普利）^［3］。

2 冠心病與活血化瘀

冠心病發生的主要病理生理有冠狀動脈粥樣硬化后出現血管腔狹窄或痙攣、微循環功能障礙、高粘滯血癥、血小板粘附及聚集性增加，血栓形成能力增高。冠心病介入治療后的無再流現象、急性閉塞、術后再狹窄的病理生理基礎如血管內皮損傷、平滑肌細胞增殖及膠原沉積等等這些，均屬于中醫血瘀范疇，符合“血瘀內結”、“血行失度”、“血脈不通”、“久病入絡為血瘀”、“污穢之血為血瘀”的理論。

活血化瘀中藥通過調節脂質代謝、抗脂質過氧化、抗凝促溶栓、抗血小板聚集、擴張冠狀動脈、改善微循環、保護內皮細胞、抑制血管平滑肌細胞增殖、調節動脈粥樣硬化相關活性多肽及基因表達來達到抗動脈粥樣硬化治療和防治介入治療后的再狹窄^{［4，5］}。活血化瘀從中西醫結合降低急性心肌梗死的病死率，到溶栓、血運重建（包括PTCA和CABG）的再灌注治療及其后出現的無再流現象、急性血栓、再狹窄、再灌注損傷等等均發揮了重要作用。作為藥物搭橋術的治療性血管新生，經新血管生成，建立有效的血液循環，改善心肌缺血，從而為冠心病，尤其是PTCA術后再狹窄，CABG術后移植血管的進行性動脈粥樣硬化閉塞，多支冠狀動脈血管重度彌漫性狹窄病變，不宜做PTCA或CABG，或即使行PTCA或CABG，也不能達到完全血運重建的治療提供一條切實有效的新方法，在治療性血管新生中，活血化瘀也同樣發揮了重要作用。

3 活血化瘀與冠心病治療性血管新生

冠心病心絞痛、心肌梗死，相當中醫學的“胸痹”、“心痛”、“真心痛”等，病機特點是瘀血阻滯，不通則痛。許多基礎和臨床研究證實，活血化瘀是冠心病及冠心病介入治療后再狹窄十分有效而常規的治療方法^［5］，其作用機理有擴張冠狀動脈，改善心肌缺血，抗血小板聚集，改善微循環及組織供氧，鑒于血管新生能有效地改善心肌血供，因此活血化瘀的促血管新生作用逐漸被引起重視。中醫認為活血祛瘀，瘀血去則新血（包括血管）生，稱之“祛瘀生新”。

目前冠心病治療性血管新生方法中最常用的是外源性促血管生長因子（如VEGF或FGF）的蛋白質治療與基因治療，但存在基因表達是否可靠；全身給藥是否會發生其它部位的血管異常生長，甚至發生腫瘤的可能；外源性促血管生長因子蛋白半衰期短、生物利用率低，要反復給藥，易出現副作用等問題。中醫學講究“謹察陰陽所在而調之，以平為期”，“中病即止”，非常注重整體辨證論治，依據冠心病的病機特點是瘀血阻滯，不通則痛，治以活血化瘀，通絡止痛以激發機體內部機制，產生足量VEGF、FGF來促血管新生，恢復心肌血供，而不是僅僅依靠外源補充大量促血管生長因子來打破機體的平衡。

活血化瘀中藥如懷牛膝、川牛膝的有效成分蛻皮甾酮（ecdysterone，EDS），能促進VEGF表達，促血管新生，增加心肌毛細血管密度，形成新的側枝循環，重建缺血心肌的冠狀動脈血供，減少大鼠心肌梗面積^［6］?；钛鰡挝吨兴幍⒅瞥傻牡⒆⑸湟嚎墒谷毖獏^和梗塞區心肌毛細血管和供血血管密度明顯增加^［7］?；钛鲋兴帍头饺缤ㄐ慕j膠囊（由人參、水蛭、全蝎、蜈蚣、赤芍等組成）可促進雞胚尿囊膜（CAM）的血管增生，其促血管生成作用呈劑量依賴性，其療效可與bFGF相當^［8］；麝香保心丸（由人參、麝香、人工牛黃、肉桂、蘇合香、冰片、蟾酥組成）能誘導缺血心肌表達VEGF、bFGF增加，達到促血管新生而降低心肌梗死面積^{［9，10］}；具有搜風通絡、破瘀散結的雙龍丸（由全蝎、蜈蚣等組成）對心肌VEGF、bFGF的釋放及其mRNA的表達均有明顯上調作用，且呈劑量依賴性，具有明顯促進缺血心肌血管新生作用^［11］。

從有限的資料中已經顯示出活血化瘀中藥有效成分、單味或復方均可促血管新生來改善缺血心肌的血供，其特點：不是外源性的，而是通過促進機體自身血管生長因子的合成釋放增加來實現，誘導方式簡單，安全性好、療效持久、治療成本低，具有誘人的發展前景。但活血化瘀藥促血管新生的有效成分、物質基礎、作用機理、使用的最佳劑量等很需要闡明的，從而為中藥搭橋促血管新生治療冠心病開辟美好未來。

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［11］ 楊祖福，胡婉英，秦志強.雙龍丸對大鼠性實驗性心肌梗死血管新生的影響與分子學機制［J］.中國康復理論與實踐，2003；9（5）：293295.

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（責任編輯：王尚勇）

Activating Blood Flow and Removing Blood Stasis and the

Therapeutic Angiogenesis for Coronary Heart Disease

Lv Congshan， Feng Guizhen， Du Jian

Abstract：Activating blood flow and removing blood stasis proved by lots of basic and clinical studies has good preventing and treating effects on angina pectoris， myocardial infarction， acute thrombosis， abrupt vessel closure and restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty， lately activating blood flow and removing blood stasis is paid attention to therapeutic angiogenesis in the medicinal coronary artery bypass grating and got remarkable treating effects.

Key words： Activating blood flow and removing blood stasis； Coronary heart disease；Therapeutic angiogenesis