找尋糖尿病易感基因

發(fā)現(xiàn)新的糖尿病基因

如果父母患有2型糖尿病，那么你本人罹患糖尿病的機率也會高很多，但為什么有些直系親屬會發(fā)病，有些卻不會呢?答案就在你的遺傳密碼之中，2007年科學(xué)家對此進行了密切研究，并揭開了其中的秘密。來自美國和芬蘭的研究小組發(fā)現(xiàn)了四組不同的基因變量，可能與增加患糖尿病的風(fēng)險有關(guān)，全球范圍內(nèi)約有1億7000萬人受此影響。加上此前科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的6個基因變量，目前總數(shù)已達10個。最終，這些發(fā)現(xiàn)將幫助專家精確鎖定那些易患2型糖尿病的人群。

固然，這一醫(yī)學(xué)突破值得人們關(guān)注。但是，也許人們更應(yīng)關(guān)注糖尿病易感基因的復(fù)雜性以及未來糖尿病的防治。而篩選糖尿病易感基因是第一步。

2型糖尿病基因

美國和芬蘭的研究人員在2007年6月1日的《科學(xué)》雜志上發(fā)表了一項關(guān)于2型糖尿病基因的研究結(jié)果。他們對1161例芬蘭2型糖尿病患者和1174例芬蘭正常葡萄糖耐量受試者進行對照比較，通過對單核苷酸多態(tài)性(SNPs)的關(guān)聯(lián)分析后，發(fā)現(xiàn)了4個與2型糖尿病有關(guān)的易感基因。這四個基因分別是定位在9號染色體上的CDKN2A、CDKN2B基因和定位在3號染色體上的IGF2BP2基因以及CDKALl基因。

同時。研究人員也證實了以往發(fā)現(xiàn)的另六個2型糖尿病易感基因變型，分別是TCF7L2、SLC30A8、HHEX、PPARG、KCNJl 1和FTO。這些基因與糖尿病發(fā)生和發(fā)展的風(fēng)險性增高相關(guān)。

迄今，人們了解到，糖尿病一級親屬的糖尿病發(fā)生高風(fēng)險性是一般人群的3.5倍，但鑒別糖尿病的遺傳危害因子的發(fā)現(xiàn)存在局限，因此各個國家的研究人員都在加緊對糖尿病易感基因的探索。找到了易感基因，也就找到了防治糖尿病的線索。

其實，中國研究人員也在積極尋找糖尿病基因，尤其是2型糖尿病基因，因為該病的發(fā)病機制至今仍不甚明了，但流行病學(xué)研究顯示2型糖尿病的遺傳方式符合多基因病遺傳模式，即有多個基因參與了2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展，正因為其遺傳方式不符合經(jīng)典的孟德爾遺傳規(guī)律，因而給2型糖尿病相關(guān)基因的研究帶來了很大的困難。

2003年，我國的駱天紅等通過收集大量2型糖尿病患病同胞家系，利用人類多態(tài)性研究中心公布的微衛(wèi)星位點，對這些家系進行全基因組掃描和連鎖分析，發(fā)現(xiàn)了中國漢族人2型糖尿病的一些易感基因位點。對102個華東地區(qū)漢族人2型糖尿病家系(其中包括糖尿病患者282人，74個家系有2個糖尿病同胞，18個家系有3個糖尿病同胞，10個家系有4個糖尿病同胞)的SNP關(guān)聯(lián)分析和全基因組掃描研究，結(jié)果顯示這些人的9號染色體上D9S171和D9S175同2型糖尿病有連鎖傾向。

結(jié)論是，中國人9號染色體上的D9S171和Dgsl75兩個位點及其附近的區(qū)域可能存在2型糖尿病易感基因。根據(jù)法國人類基因組研究中心(GENETHON)公布的人類遺傳學(xué)圖譜，這兩個位點分別距9號染色體短臂末端42cM及62.8cM。最近，在其他人群中，也發(fā)現(xiàn)這兩個位點附近的區(qū)域同2型糖尿病或其相關(guān)指標(biāo)連鎖。這些結(jié)果提示9號染色體上可能存在著不同種族及人群共有的2型糖尿病易感基因。

駱天紅等人的研究還發(fā)現(xiàn)，2號染色體長臂近末端處D2S126附近還有兩個重要的糖尿病候選基因，一個是NEURODl，該基因編碼的蛋白同HLH蛋白E47形成異二聚體后，可同胰島素基因啟動子上的E—box序列結(jié)合，從而調(diào)控胰島素的分泌。Malecki等人發(fā)現(xiàn)，該基因的雜合突變同2型糖尿病相關(guān)，另一個重要的候選基因為胰島素受體底物1基因，該基因編碼的蛋白質(zhì)在胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起重要作用。該基因的某些特殊等位基因同2型糖尿病相關(guān)，因此，2號染色體長臂近末端處可能是引起2型糖尿病易感性的一個重要區(qū)域。

糖尿病類型與基因復(fù)雜性

糖尿病基本分為四類，包括：1型(胰島素依賴型)、2型(非胰島素依賴型)、3型(其他型或特異型)和4型(妊娠糖尿病)。

實際上原發(fā)性糖尿病只是指1型和2型。總體而言，1型和2型糖尿病的發(fā)病都是內(nèi)外因，即遺傳因素和環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果。具體而言，1型糖尿病遺傳特點是胰島容易發(fā)生感染，并且容易產(chǎn)生引起胰島免疫性破壞的基因。有這種基因的人的胰島會受到侵害，引起發(fā)病，而2型糖尿病則是一種多基因疾病，比如，人體內(nèi)因遺傳而產(chǎn)生胰島素抵抗和胰島素分泌不足的基因。患病者同時容易發(fā)生高血壓、高血脂、高血糖、高血粘稠度和胰島素抵抗綜合征。

當(dāng)然，3型(其他型)糖尿病也有遺傳因素，如青少年發(fā)病的成年型糖尿病(簡寫為MODY)、脂肪萎縮性糖尿病等，在遺傳上是因某個特定基因突變所引起，屬單基因病。因此，這些特異型糖尿病的遺傳特點符合經(jīng)典的孟德爾遺傳規(guī)律。但即使是這些單基因糖尿病，也陸續(xù)有許多基因發(fā)現(xiàn)。

從基因到糖尿病防治

從基因和遺傳入手找到防治糖尿病的方法是從根本上解決問題。但是，由于糖尿病易感基因的復(fù)雜性，迄今通過基因或基因療法來防治糖尿病還處于初級階段，成效不大。但是，卻有比較廣闊的前景。

目前基因療法所采用的方法基本上可分為幾種。一是基因矯正，將致病基因的異常堿基進行糾正，而正常部分予以保留，二是基因置換，用正常基因替換病變細胞內(nèi)的致病基因，三是基因增補，不去除異常基因，將目的基因?qū)氩∽兗毎蚱渌毎蛊浔磉_產(chǎn)物補償缺陷基因的功能，或使原有的功能得到加強，四是基因失活，即在翻譯和轉(zhuǎn)錄水平阻斷某些基因的異常表達。

涉及糖尿病的基因療法措施主要包括：1，阻止胰島β細胞的自身免疫損傷，抑制胰島β細胞的凋亡，從而防止1，型糖尿病發(fā)生；2，改善外周組織的胰島素敏感性；3，胰島素的基因治療。

以胰島素基因療法為例，是指將胰島素基因?qū)氚屑毎拱屑毎墚a(chǎn)生胰島素。而胰島素基因治療的首選靶細胞為肝細胞。對轉(zhuǎn)基因糖尿病小鼠的實驗表明，肝細胞經(jīng)胰島素基因治療，可改善小鼠的空腹高血糖。但由于該療法存在明顯的血糖調(diào)節(jié)滯后等技術(shù)難題，目前還在試驗中。

目前對糖尿病的基因療法或防治可能會在1型糖尿病方面取得較大進展，但樂觀估計也要有1 0年左右才會有所突破，而成熟的技術(shù)可能會更晚。而對2型糖尿病，可能需要的時間更長，因為此病涉及的基因太多，也更復(fù)雜。