腫瘤干細胞與腫瘤治療的新靶點

隨著干細胞生物學的發展以及對腫瘤發生機制認識的不斷深入，越來越多的證據顯示腫瘤可以看做是干細胞生長調控機制失調產生的異常組織器官。腫瘤中存在的少部分具有無限增殖潛能的腫瘤干細胞是腫瘤發生、發展、轉移的根源。腫瘤干細胞是具有如下特點：在腫瘤中所占比例極少（0.1～4%）；極強的自我復制更新能力，能夠產生與上一代完全相同的子代細胞；不斷的分化能力，能夠產生不同表型的腫瘤細胞，并在體內形成新的腫瘤；具有與非致瘤細胞不同的表面標志。

關于腫瘤干細胞的起源，一種認為腫瘤干細胞起源于正常干細胞，干細胞不斷積累了基因突變，最終轉化為腫瘤干細胞。另一種認為腫瘤干細胞起源于重新獲得干細胞特性的祖細胞或已分化的細胞，這些細胞在一次或多次基因事件中獲得了自我更新和分化潛能，轉化為腫瘤干細胞。臨床上腫瘤干細胞對放療及化療藥物不敏感，可能是腫瘤轉移、復發的根源。

近年來越來越多的證據支持腫瘤干細胞的存在。1997年Bonnet在急性粒細胞白血病（AML）中分離出白血病腫瘤干細胞，其表面標記為CD34+/CD38-，只占急性粒細胞白血病細胞總數的0.2%，具有免疫缺陷鼠成瘤性。2003年AL-Hajj等在實體瘤乳腺癌中分離出具有CD44+/CD24-/Lin-/ESA+的一類細胞，把這類細胞移植到NOD/SCID小鼠乳腺的脂肪墊中，能夠形成腫瘤，而且此腫瘤的表型與這類細胞來源的腫瘤的表形是一致的。隨后，不斷有從實體瘤中分離出腫瘤干細胞的報道。腦腫瘤、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、結腸癌及胰腺癌中腫瘤干細胞相繼被分離鑒定出來，強有力的支持了腫瘤干細胞學說。

上世紀末以來，靶向治療是一熱門話題，新靶向治療藥物不斷涌現為腫瘤治療提供了全新的理念和方法。靶向治療的關鍵是篩選出治療靶點。隨著研究的深入，近年人們試圖從對正常干細胞及腫瘤干細胞自我更新的信號傳導通路的研究中，發現有效的腫瘤治療靶點。

調控腫瘤生長、增殖的Wnt，Notch，Hedgehog，Bim-1信號傳導通路均在腫瘤干細胞的自我更新發揮著重要的作用。一些轉錄因子OCT4，SOX2，NANOG被證實在胚胎干細胞的自我更新和胚胎的早期發育中發揮著重要的作用。研究證明各種信號通路，基因和轉錄因子構成了調控干細胞自我更新的微環境，在這種微環境中，各種因子相互作用，共同維持著干細胞的自身穩態。微小RNA(miRNAs)可能在各種因子的相互作用、相互調節中發揮著重要作用，其機制尚需進一步深入研究。

在對腫瘤癌干細胞信號傳導通路的靶向治療研究中，已經有新藥在研發中或進入I期臨床試驗。如MERCK公司針對NOTCH通路的靶向藥物Gamma Secretase Inhibitor治療乳腺癌，針對HEDGEHOG通路的藥物有Infinity公司研發的Cyclopamine(smoothened inhibiteos)，以及針對P53的MDM2 Inhibitor（Ascenta公司）。2007年宋爾衛等在《cell》發表文章，報道在小鼠試驗，發現“let-7”-miRNA干擾，可明顯抑制乳腺腫瘤干細胞(BT-IC)，使其在體外和體內的自我增殖能力、多向分化和成瘤能力均顯著下降。

腫瘤干細胞的分化與腫瘤的誘導分化治療，同樣是腫瘤治療的另一策略。使用全反式維甲酸作為誘導分化劑治療急性早幼粒細胞白血病，能使大約90%新診斷患者獲得完全緩解，超過70%的病人可以獲得治愈。維A酸對實體瘤的治療研究目前尚在體外實驗階段，在胚胎細胞，畸胎瘤，黑色素瘤可誘導腫瘤細胞分化；維A酸還可參與化學預防，在肺癌，頭頸鱗癌等的癌前病變預防，避免第二腫瘤發生等，取得了一定成效。組蛋白去乙酰酶(HDAC)擬制劑是另一類誘導細胞分化劑，在體外和體內實驗中均能引起乙酰化核小體組蛋白的堆積，提高p21基因的表達水平，抑制腫瘤細胞的增殖。可用于多種惡性血液病及實體瘤的治療。SAHA在Ⅰ期臨床研究中，取得了較好的抗腫瘤效果。

腫瘤干細胞的研究已是當前腫瘤研究的熱點。無論在腫瘤的患病風險評估，早期診斷，靶向治療，腫瘤預防，還是腫瘤藥物研發及療效評價方面，腫瘤干細胞理論都將帶來新的啟示。如何有效的針對腫瘤干細胞而不損害正常細胞或干細胞將是腫瘤靶向治療的難題，有待進一步深入研究。

（編輯/晨風）