高標準助推生產(chǎn)企業(yè)管理上水平

中圖分類號：R95 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)01-0017-03

2007年10月底，國家食品藥品監(jiān)督管理局公布了新修訂的《藥品GMP認證檢查評定標準》(以下簡稱《標準》)，并于2008年1月1日起施行。通過認真學(xué)習(xí)，筆者認為，修訂的《標準》雖然不是新版的GMP認證標準，但對于國內(nèi)制藥企業(yè)來說，卻是未來實施cGMP的有效前奏。

我國目前實施的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》制定于1998年，隨著醫(yī)藥科技的迅猛發(fā)展，這一規(guī)范已不能完全適應(yīng)我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的要求。事實上，雖然自2004年7月1日起我國所有藥品制劑和原料藥的生產(chǎn)企業(yè)均已通過藥品GMP認證，但齊二藥、“欣弗”等藥品安全事件的不斷發(fā)生，表明企業(yè)不按照GMP進行藥品生產(chǎn)管理的情形依然存在。對此，作為長期從事生產(chǎn)管理的執(zhí)業(yè)藥師，筆者認為，除了企業(yè)對GMP重視程度不高、政府相關(guān)部門的監(jiān)督檢查力度不夠等管理原因外，還有一個深層次原因——我國的GMP本身不夠完善。

現(xiàn)行《藥品GMP認證檢查評定標準》中采用的檢查項目是1996年1月由中國藥品認證委員會發(fā)布的《藥品GMP認證檢查項目》，而且，在相當長一段時期內(nèi)，由于國家對GMP認證沒有強制性要求，這一標準主要作用是體現(xiàn)在對企業(yè)進行指導(dǎo)上。隨著GMP強制認證時間表的推進，《標準》得到空前的重視，起到了提高藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理水平和藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)管水平的雙重作用。但在此過程中也逐步發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)行的GMP已不能完全適應(yīng)我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理發(fā)展的要求，存在的主要問題有認證檢查條款規(guī)定得不夠明確、執(zhí)行條款存在一定的主觀性、企業(yè)最高負責(zé)人責(zé)任缺位、質(zhì)量管理系統(tǒng)薄弱等，需要盡快更新和完善。

與此同時，一些外向型的制藥企業(yè)已率先對照國外cGMP的標準對產(chǎn)品質(zhì)量管理水平進行了提升。cGMP即“動態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范”或“現(xiàn)行藥品生產(chǎn)管理規(guī)范”，它的主要目的是為了保證穩(wěn)定的藥品質(zhì)量。強調(diào)實現(xiàn)這一目標的過程(或理解為現(xiàn)場)是最重要的。與我國現(xiàn)行的由世界衛(wèi)生組織針對發(fā)展中國家制定的GMP相比，只要是通過了認證的中國企業(yè)，其硬件水平與cGMP的差距并不是很遠，但從軟件和管理思路上講，cGMP更強調(diào)過程的真實性，還有認證后的日常執(zhí)行，而“細節(jié)”和“過程的真實性”恰恰是我國制藥企業(yè)在執(zhí)行cGMP中最難突破的兩個瓶頸。接受過美國FDA現(xiàn)場檢查的企業(yè)都有一個共同的感受，就是檢查人員對細節(jié)和實施過程非常“挑剔”，因為他們遵循的原則是保證患者的健康不受潛在危險的損害。而且，在cGMP中，質(zhì)量的概念是貫穿整個生產(chǎn)過程的一種行為規(guī)范。

修訂的《藥品GMP認證檢查評定標準》較好地解決了我國現(xiàn)行GMP存在的問題，使之與cGMP之間的差距有所縮小，主要表現(xiàn)在以下幾個方面。

一是加大了藥品監(jiān)督管理的力度，嚴肅監(jiān)管權(quán)，企業(yè)外部和內(nèi)部監(jiān)管同步加嚴。

一方面，外部監(jiān)管權(quán)限和職責(zé)定位十分明確。這點在6601條款的修改上表現(xiàn)最為明顯。該條款表述為：“藥品應(yīng)嚴格按照注冊批準的工藝生產(chǎn)”，言簡意賅地說明了工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程等工藝要求的必要性、批準及更改的權(quán)限，以及執(zhí)行工藝的嚴肅性。

另一方面，企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量管理部門的職責(zé)得到明顯強化。0401條款、0501條款、7401條款均改為關(guān)鍵項目，增加了“主管生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負責(zé)人應(yīng)對本規(guī)范的實施和產(chǎn)品質(zhì)量負責(zé)”的要求，強調(diào)“質(zhì)量管理部門應(yīng)負責(zé)藥品生產(chǎn)全過程的質(zhì)量管理和檢驗。能獨立履行其職責(zé)”。7601條款則在對主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系進行評估的基礎(chǔ)上，額外賦予質(zhì)量管理部門對物料供應(yīng)商的質(zhì)量否決權(quán)及變更供應(yīng)商的審查批準權(quán)，7602條款還要求質(zhì)量管理部門做到“企業(yè)應(yīng)根據(jù)工藝要求、物料的特性以及對供應(yīng)商質(zhì)量體系的審核情況，確定原料藥生產(chǎn)用物料的質(zhì)量控制項目”。

二是細化了檢查條款，加大其可操作性，消除主觀性。

修訂的《標準》由原來的225條修改為259條，新增的條款中很大一部分是對GMP原文中要求的內(nèi)容進行分項說明，增強其可操作性，避免因理解不同造成的主觀差異，基本消除了“按規(guī)定”或“符合規(guī)定”這類籠統(tǒng)的表述。如6501條款，將文件制定的要求詳細列出，甚至細化到“填寫數(shù)據(jù)時應(yīng)有足夠的空格”；6802條款中將“記錄更改時，應(yīng)在更改處簽名，并使原數(shù)據(jù)仍可辨認”的要求也加以標明；7509條款中對質(zhì)量管理部門出具檢驗報告的要求明確規(guī)定為“按試驗原始數(shù)據(jù)如實出具檢驗報告”；1502條款中說明了潔凈室(區(qū))空氣凈化的判斷標準為“在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)應(yīng)符合規(guī)定”。6101條款至6103條款、6201條款至6204條款、6301條款至6304條款更是將GMP對生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理的文件要求詳細列出并加以完善：生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容增加了“確定的批量”，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察內(nèi)容增加了“計劃、原始數(shù)據(jù)和分析匯總報告”的要求。

全文中細節(jié)的修改和完善還有很多，或給予明示，或詳細說明，其宗旨都是為了使認證檢查雙方均掌握相同的尺度，減少和消除檢查過程中主觀因素的影響。這與cGMP強調(diào)“細節(jié)”和“過程的真實性”的原則完全一致。

三是向縱深方向發(fā)展，順應(yīng)藥品管理的新形勢。

一方面，監(jiān)管向縱深發(fā)展。從數(shù)量上看，修訂的《標準》中關(guān)鍵項目由56條調(diào)整為92條，增加近1倍，而一般項目由169條調(diào)整為167條，幾乎沒有變化。從判定的嚴格程度上看，修訂的《標準》規(guī)定只要有一條嚴重缺陷將不予通過認證。同時，為有效制止藥品生產(chǎn)企業(yè)在GMP認證中的弄虛作假行為，修訂的《標準》還規(guī)定，“在檢查過程中，發(fā)現(xiàn)企業(yè)隱瞞有關(guān)情況或提供虛假材料的，按嚴重缺陷處理”。關(guān)于藥品生產(chǎn)出現(xiàn)重大質(zhì)量問題時的報告制度，8201條款也改為關(guān)鍵項目。

另一方面，隨著藥品生產(chǎn)技術(shù)水平的提高，GMP檢查項目涉及范圍也在向縱深發(fā)展。硬件方面，如3205條款甚至明確到對篩網(wǎng)的管理措施；3102條款滅菌柜裝置及能力的要求成為關(guān)鍵項目；新增3603條款不合格設(shè)備的搬出或標示要求；1603條款要求“空氣潔凈度等級相同的區(qū)域內(nèi)，產(chǎn)塵量大的操作室應(yīng)保持相對負壓”，增加了對相對負壓的要求范圍。軟件方面，7007條款明確提出“避免物料、容器和設(shè)備最終清洗后的二次污染”的要求；0601條款至0603條款，針對各級培訓(xùn)，增加了與社會和經(jīng)濟發(fā)展相適應(yīng)的安全知識、法律法規(guī)等方面的要求；4201條款增加“如采用計算機控制系統(tǒng)，應(yīng)能確保對不合格物料及不合格產(chǎn)品不放行”，真實體現(xiàn)了藥品管理技術(shù)水平的提高。

與此同時，一些條款卻不再重要或有效，如6803條款中，取消了對“未規(guī)定有效期”藥品的記錄保存要求。

四是強調(diào)源頭控制和過程控制，體現(xiàn)全面質(zhì)量管理的理念。

修訂的《標準》最突出的一點就是在物料管理、驗證管理、銷售管理方面增加了相應(yīng)的項目，明確體現(xiàn)“全過程、全方位、全員參與”的全面質(zhì)量管理的理念，目的是使所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量“穩(wěn)定、可靠、優(yōu)質(zhì)”。這一點正是cGMP的宗旨。

在物料管理方面，3905條款明確規(guī)定“物料應(yīng)按批取樣檢驗”；原4101條款拆分成兩條，明確企業(yè)對物料供應(yīng)商的管理要求，包括變更申報、經(jīng)評估確定、資料應(yīng)齊全歸檔，還要求“嚴格執(zhí)行驗收、抽樣檢驗”；關(guān)于物料貯存，4501條款明確了使用期限和復(fù)驗的要求。

關(guān)于驗證的條款數(shù)目雖然沒有變化，但增加了2條關(guān)鍵項目，如缺乏再驗證以及驗證報告不符合要求將不能通過認證。這樣的修改力度將驗證的重要性提高到無可比擬的程度。

生產(chǎn)過程管理的條款數(shù)目和內(nèi)容則有明顯增加，一方面是將GMP原文的一些要求在條款中進行細化；另一方面新增加了7013條款對中間產(chǎn)品的貯存要求、7015條款對不合格的中間產(chǎn)品的處理要求以及7010條款“無菌藥品生產(chǎn)用物料、容器、設(shè)備或其他物品需進入無菌作業(yè)區(qū)時應(yīng)經(jīng)過消毒或滅菌處理”。

在銷售管理方面，關(guān)于銷售記錄的7701條款也成了關(guān)鍵項目，說明藥品銷售環(huán)節(jié)同樣是藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

偏差處理是cGMP的要點，此次修訂的《標準》中增加了7515條款，規(guī)定“質(zhì)量管理部門應(yīng)制定和執(zhí)行偏差處理程序，所有偏差應(yīng)有記錄，重大偏差應(yīng)具有調(diào)查報告”，首次將這一要點明確提出來。8301條款對企業(yè)自檢的要求也明確為閉環(huán)管理，“定期檢查，對缺陷進行改正”。

五是著眼于提高人員素質(zhì)，增加人性化的條款，與社會發(fā)展相適應(yīng)。

人是GMP的核心要素之一，因此，修訂的《標準》在人員素質(zhì)上提出了更實際、更科學(xué)的要求。0302條款要求管理人員和技術(shù)人員具有“生產(chǎn)經(jīng)驗及工作能力”，其現(xiàn)實性更強；5604條款要求企業(yè)“應(yīng)建立員工主動報告身體不適應(yīng)生產(chǎn)情況的制度”，十分人性化。

此外，在條款的措辭上，修訂的《標準》能夠站在行政相對人的角度，幫助其正確理解條款的要義，從而取得事半功倍的效果。例如，1101條款說明了弧形交界或采取其他措施的目的“減少灰塵積聚和便于清潔”；1201條款說明了與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的面積和空間是“用以安置設(shè)備、物料，便于生產(chǎn)操作，避免差錯和交叉污染“。

綜上所述，修訂的《標準》不僅是現(xiàn)行GMP的充分體現(xiàn)，而且通過對檢查項目的細化、加嚴和擴展，在一定程度上體現(xiàn)了cGMP的精髓，可以認為我國推行cGMP的步調(diào)已經(jīng)響起了前奏，其意義長遠。

(本文轉(zhuǎn)載自2007年12月20日《中國醫(yī)藥報》A6版面)