新型２型糖尿病治療藥物Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ

Liraglutide（NN2211，NNC901170）是天然存在的胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）類似物，性質(zhì)穩(wěn)定，口服一日1次。該藥物以葡萄糖依賴方式發(fā)揮作用，只有當(dāng)血糖高于正常值時(shí)才刺激胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌，因此不會(huì)引起嚴(yán)重的低血糖不良反應(yīng)。該藥物由丹麥諾和諾德公司開(kāi)發(fā)，目前處于II 期臨床開(kāi)發(fā)階段。除了2型糖尿病外，在藥物調(diào)節(jié)食欲方面也有應(yīng)用潛力。

最新臨床研究結(jié)果于2004年9月在德國(guó)召開(kāi)的第40屆歐洲糖尿病協(xié)會(huì)年會(huì)上公布。結(jié)果表明，無(wú)論Liraglutide單獨(dú)使用或是與二甲雙胍聯(lián)合使用，對(duì)血糖控制的效果均顯著優(yōu)于單獨(dú)使用二甲雙胍。Liraglutide與二甲雙胍聯(lián)合使用的降血糖效果顯著強(qiáng)于格列美脲+二甲雙胍，而且Liraglutide與二甲雙胍聯(lián)合使用降低體重的效果更顯著。

該項(xiàng)臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)為期5 wk的隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)。對(duì)144例2型糖尿病患者進(jìn)行了試驗(yàn)，入選患者滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病病史超過(guò)1年；HbA1c水平為8%～13%；空腹血糖水平≥10 mmol/L；已經(jīng)接受過(guò)非噻唑烷二酮類藥物治療，時(shí)間≥3個(gè)月，劑量為最大劑量的一半。

試驗(yàn)開(kāi)始前為清洗期，時(shí)間為2～6wk，患者接受二甲雙胍治療，最大劑量為1 g，一日2次。之后隨機(jī)分為4個(gè)治療組：Liraglutide 0.5 mg/d皮下注射+二甲雙胍口服1 g，一日2次(36例)；Liraglutide 0.5 mg/d皮下注射+安慰劑（36例）；二甲雙胍口服1 g，一日2次+安慰劑注射（36例）；二甲雙胍口服1 g，一日2次+格列美脲2 mg/d（36例）。在試驗(yàn)開(kāi)始的前3 wk逐漸增加Liraglutide的劑量。如果血糖水平超過(guò)6 mmol/L，同時(shí)不良反應(yīng)又可耐受，則每周增加0.5 mg，直到最大劑量2 mg/d。如果不良反應(yīng)不能耐受，則Liraglutide每次服用劑量減為0.25 mg，分2次服用。如果血糖水平超過(guò)6 mmol/L，則格列美脲的劑量也每周增加1 mg，直至最大劑量4 mg/d。

在試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，被試患者平均年齡為56歲，63%為男性，平均病史8.6年，平均體重93 kg，平均HbA1c水平為9.4%，平均空腹血糖水平為13.3 mmol/L。首要有效性終點(diǎn)為空腹血糖水平相對(duì)基線值的改變值。其他評(píng)價(jià)指標(biāo)還包括HbA1c水平和體重的改變。

在第5周時(shí)，所有治療組的空腹血糖水平和基線值相比都有了降低，其中Liraglutide+二甲雙胍組平均降低了3.8 mmol/L，和其他3個(gè)組相比具有顯著性。Liraglutide單獨(dú)治療組和二甲雙胍單獨(dú)治療組相比，其空腹血糖降低更顯著。同樣，4個(gè)組的HbA1c水平都有降低，但Liraglutide+二甲雙胍組和其他3個(gè)組相比降低更顯著（-1.1%）。

Liraglutide+二甲雙胍組患者果糖胺的降低與二甲雙胍單獨(dú)治療相比更為顯著。而且，Liraglutide+二甲雙胍組患者餐前和餐后血糖水平的差異與二甲雙胍+格列美脲組或單獨(dú)治療組相比要顯著減小。

除了二甲雙胍+格列美脲組外，其他3個(gè)組患者平均體重和基線值相比都有降低。Liraglutide+二甲雙胍組和二甲雙胍+格列美脲組兩個(gè)組間差異具有顯著性（-2.4%和+0.9%）；而且，Liraglutide單獨(dú)治療組和二甲雙胍+格列美脲組相比體重降低也很顯著。

包含Liraglutide的治療組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道不良反應(yīng)，輕到中度，多為暫時(shí)性。最多見(jiàn)的胃腸道不良反應(yīng)是惡心，有19例接受Liraglutide給藥的患者出現(xiàn)了該不良反應(yīng)，但只有3例因此退出了試驗(yàn)。4個(gè)治療組中低血糖的發(fā)生率相似，沒(méi)有關(guān)于嚴(yán)重的低血糖不良反應(yīng)報(bào)告。試驗(yàn)期間，患者心電圖、標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)以及生命體征都沒(méi)有臨床相關(guān)的改變。

專家認(rèn)為，Liraglutide是一種很有潛力的2型糖尿病治療藥物，和二甲雙胍聯(lián)合使用可以較格列美脲更好地控制血糖，而且可以減輕患者的體重。

(收稿日期：2007-11-09)