ＴＮＦ－α對骨骼肌蛋白降解的影響及其鍛煉效應的研究進展

摘要：腫瘤壞死因子-α是一種多生物效應的細胞因子，參與因年齡增長或者某些慢性疾病(例如惡性腫瘤、艾滋病、慢性心力衰竭等)伴有的骨骼肌蛋白降解導致肌力下降的過程，而長期體育鍛煉能起到維持和增強肌力的作用。采用文獻資料綜述法，對1975～2006年以來腫瘤壞死因子-α、骨骼肌蛋白降解和體育鍛煉三者關系的相關文獻展開綜述，概括腫瘤壞死因子－α通過直接或者間接機制引起骨骼肌蛋白降解和長時間力竭運動可引起血漿腫瘤壞死因子－α的濃度提高，并且在此基礎上，分析探討體育鍛煉減弱腫瘤壞死因子－α引起骨骼肌蛋白降解的作用機制，認為有規律的體育鍛煉能抑制腫瘤壞死因子－α在骨骼肌的表達，因而體育鍛煉能減弱因年齡增長或者某些慢性疾病引起的肌力下降。

關鍵詞：腫瘤壞死因子-α；體育鍛煉；骨骼肌；慢性病

中圖分類號：G 804.5 文章編號：1009-783X(2008)05-0063-03 文獻標志碼：A

作者簡介：李勇俊(1982～)，男，廣州人，碩士，研究方向為運動生物化學和運動環境；翁錫全(1965～)，男，廣東潮州人，碩士，教授，研究方向為運動生物化學與運動環境；林文弢(1957～)，男，廣東惠來人，教授，研究方向為運動生物化學。

1975年Carswell在動物體內注射內毒素時，發現在血清中有一種能使腫瘤壞死出血的物質，稱其為腫瘤壞死因子(腫瘤壞死因子，TNF)。腫瘤壞死因子是一個分子家族，其成員具有類似的生物學特征和不同程度的結構相似性。1985年Shalaby把巨噬細胞產生的TNF命名為腫瘤壞死因子-α，把T淋巴細胞產生的淋巴毒素命名為腫瘤壞死因子-α。腫瘤壞死因子-α作為多生物效應細胞因子，參與了人體多種生理、病理調節過程。研究表明，腫瘤壞死因子-α不僅具有抗腫瘤作用，而且與機體發熱、炎癥、休克有密切關系。腫瘤壞死因子-α與因年老或某些慢性疾病，如惡性腫瘤、艾滋病、慢性心力衰竭等引起的骨骼肌蛋白降解有關，但體育鍛煉能抑制腫瘤壞死因子-α在骨骼肌肉的表達，因而從機制上解釋了體育鍛煉對慢性疾病的防治及增強肌力的功能。本文分析腫瘤壞死因子-α與骨骼肌蛋白降解的關系，探討體育鍛煉減弱腫瘤壞死因子-α引起骨骼肌蛋白降解的作用機制，為老年人體育鍛煉和某些慢性病患者肌力康復提供理論依據。

1 腫瘤壞死因子-α與骨骼肌蛋白降解

1.1 腫瘤壞死因子-α的產生和受體

腫瘤壞死因子-α主要由單核巨噬細胞產生，并且許多有核細胞也能產生腫瘤壞死因子-α，在適當刺激下能產生腫瘤壞死因子-α的細胞為T細胞、B細胞、自然殺傷細胞、血管內皮細胞、角質細胞、平滑肌細胞、肥大細胞、中性粒細胞、星形膠質細胞和神經膠質細胞等。細菌，病毒和各種細胞因子(包括腫瘤壞死因子-α本身、白細胞介素-1、干擾素-r、白細胞介素-2、轉化生長-β和血小板活化因子)也能產生腫瘤壞死因子-α。生長因子β、白細胞介素-4、白細胞介素-10則能抑制腫瘤壞死因子-α的合成。

腫瘤壞死因子-α有2個單獨的受體TNFR I和TNFRⅡ，它們廣泛分布于不同組織中，能被許多細胞表達，但TNF-RI的表達更普遍。許多細胞因子能調節腫瘤壞死因子-α受體的表達水平，如干擾素一7能上調腫瘤壞死因子-α受體，而腫瘤壞死因子-α本身、白細胞介素-1、白細胞介素-6則能下調腫瘤壞死因子-α受體。

1.2 腫瘤壞死因子-α與骨骼肌蛋白降解

在某些慢性病中，如充血性慢性心力衰竭、惡性腫瘤和艾滋病等常出現骨骼肌蛋白的消耗和負氮平衡，骨骼肌蛋白降解、肌蛋白含量下降將引起肌肉疲勞和機體活動能力受限，作為引起炎癥反應之一的腫瘤壞死因子-α參與了某些慢性病的病理過程，而且體內腫瘤壞死因子-α水平顯著上升將引起肌力下降。McMurray等研究了慢性心力衰竭、腫瘤壞死因子-α與體質下降的關系，指出慢性心力衰竭患者體內腫瘤壞死因子-α水平上升且伴有體重和體質的下降。Tessitore等報道了在實驗鼠體內培植腫瘤發現腫瘤壞死因子-α上升且有骨骼肌蛋白降解。Nakashima等報道了前列腺癌患者，血清腫瘤壞死因子-α的水平顯著上升，惡性腫瘤能刺激巨噬細胞的活動使血清腫瘤壞死因子-α的水平上升，腫瘤壞死因子-α水平較高則會引起與惡性腫瘤相關的體質和肌力下降。Abad等報道了艾滋病病人血清腫瘤壞死因子-α較正常對照組高，說明腫瘤壞死因子-α與艾滋病引起的體質和肌力下降密切相關，隨著年齡增長，骨骼肌蛋白含量和肌肉力量下降。Marjolein等做了關于細胞因子與年齡增長關系的調查，指出老年人肌肉的大小、膝關節和手緊握力量都較小，并且血清中有較高的腫瘤壞死因子-α濃度，平均約大于等于3.20 pg/mL，這說明了腫瘤壞死因子-α與因年齡增長引起的肌肉力量下降密切相關。

在眾多細胞因子中，腫瘤壞死因子-α對骨骼肌蛋白降解影響的研究最引人關注，常被認為引起病人的肌力下降和負氮平衡。目前，腫瘤壞死因子-α與骨骼肌蛋白降解的關系存有多種解釋，主要歸納為間接作用機制和直接作用機制。

腫瘤壞死因子-α通過以下3方面的間接作用引起骨骼肌蛋白降解。1)改變體循環的激素水平。Tessitore等報道了腫瘤壞死因子-α能改變體循環中調節肌肉生長的激素水平，如胰高血糖素、甲狀腺素、兒茶酚胺、胰島素。Mealy等報道了給wistar大鼠注射腫瘤壞死因子-α后，其腎上腺的重量隨之增加，并且血清腎上腺皮質也隨之而增加。2)促進具有分解作用的細胞因子的產生。Dayer等報道了腫瘤壞死因子-α能通過刺激膠原細胞和成纖細胞，使具有分解作用的前列腺素E2增加。3)降低食欲。Michie等報道了給實驗鼠注射腫瘤壞死因子-α后，其食欲下降了，原因可能是腫瘤壞死因子-α損害了下丘腦的食欲中樞。

腫瘤壞死因子-α能降低粗肌絲的含量，直接引起骨骼肌蛋白降解。Garcia-Martinez等對TNF-α/NF-B激活泛素蛋白酶途徑做了多次的研究，指出患有腫瘤和敗血病實驗鼠的骨骼肌肌肉中，泛素系統的基因表達水平增加，并且注射腫瘤壞死因子-α能上調實驗鼠骨骼肌肉中泛素系統的基因表達。因此筆者認為，腫瘤壞死因子-α直接引起骨骼肌蛋白降解的機制是TNF-α能上調具有水解蛋白質作用泛素系統的基因表達，但其機制仍不清楚。Yi-Ping Li等則報道了UbcH2基因的上調是TNF/NF-B誘導泛素合成的機制。

目前有很多關于自由基與骨骼肌蛋白降解關系的研究。有報道指出，腫瘤壞死因子-α能使細胞的氧自由基生成增多，線粒體的氧自由基參與了在TNF/NF-B信號系統誘導骨骼肌蛋白降解的過程，而抗氧化酶則能對抗機體內腫瘤壞死因子-α水平的升高。

2 運動與腫瘤壞死因子-α變化

2.1 長時間運動與腫瘤壞死因子-α變化

運動引起細胞因子變化的研究已有20多年的歷史，而且對介導炎癥反應之一的腫瘤壞死因子-α在運動領域也已有大量的研究。Dyfaux等檢測了8名青年運動員在完成2.5 h長跑后，血清中腫瘤壞死因子-α水平的變化，發現運動結束后數小時，血清中腫瘤壞死因子-α的水平有顯著的提高。Espersen等對11名高水平長跑選手完成5 km跑后外周血液中腫瘤壞死因子-α的檢測中發現，血漿中腫瘤壞死因子-α的水平在運動后2 h顯著增加。20世紀90年代后期，有越來越多關于長時間力竭運動對腫瘤壞死因子-α影響的報告。Ostrcnvski等報道受試者在進行馬拉松跑后腫瘤壞死因子-α增加2倍。接著，該學者于第2年報道了在強度遞增的腳踏車運動2.5 h后血漿腫瘤壞死因子-α很快就增加了2.5倍。Brenner等在研究不同形式的運動對機體免疫系統的影響中報道，當受試者完成2 h，60％最大攝氧量的踏車運動后，血漿腫瘤壞死因子-α增加，且運動后72 h達到高峰。Moldoveanu等觀察到3 h，60％～65％最大吸氧量的耐力運動后(包括兜圈走和斜坡走)，血漿腫瘤壞死因子-α增加了90％，但是以90％最大吸氧量運動5 min或至力竭的常規訓練時，血漿腫瘤壞死因子-α卻沒有明顯的變化。綜上所述，長時間力竭運動可引起血漿腫瘤壞死因子-α的濃度提高，目前有文獻認為長時間力竭運動血漿腫瘤壞死因子-α濃度升高的機制可能是運動引起內毒素產生，內毒素經腸黏膜進入循環引起一系列級聯反應，導致產生腫瘤壞死因子-α和白細胞介素。

2.2 體育鍛煉減弱腫瘤壞死因子-α引起骨骼肌蛋白降解的作用

年齡增長和某些慢性疾病能引起肌力下降，例如惡性腫瘤常常使患者機體重量大幅下降，造成軀體極其瘦弱。資料顯示，有1/3癌癥患者的死亡是由身體的極度瘦弱造成的。腫瘤壞死因子-α參與了年老或某些慢性病引起骨骼肌蛋白降解和肌力下降的過程，而長期體育鍛煉能提高機體蛋白質的利用率，有助于肌力恢復的功能，并且抗阻性體育鍛煉能減弱骨骼肌蛋白降解，使肌肉力量增加。那么，體育鍛煉對肌肉中腫瘤壞死因子-α影響如何呢?這種影響在體育鍛煉減弱骨骼肌蛋白降解失作用中是否起著機制性作用呢?

John等對患慢性冠狀動脈阻塞的實驗豬做了研究，發現在踏車上進行了12周鍛煉后，其前肢肌肉腫瘤壞死因子-α表達和氧化應激均下降。Gielen等報道，患慢性心力衰竭的病人(20名，年齡為54歲左右)經過6個月有規律的體育鍛煉后，骨骼肌中炎癥因子的基因表達下降，其中包括腫瘤壞死因子-amRNA的表達下降。有規律的體育鍛煉能減少骨骼肌炎癥因子的基因表達與骨骼肌誘導型一氧化氮合成酶的減少有關。Jeffery等檢測了老年人抗阻性鍛煉后，骨骼肌中腫瘤壞死因子-α的變化。在他們的實驗中，受試者(平均年齡為75歲)在抗阻性器上運動，經過為期3個月每周3次抗阻運動后。發現骨骼肌中腫瘤壞死因子-α的表達水平下降了。Joanna推斷抗阻性體育鍛煉對腫瘤壞死因子一a影響的機制，他認為通過抗阻鍛煉，瘦體重增加使骨骼肌抗炎因子的表達增加，并且身體脂肪質量的減少，也終導致脂肪組織分泌的腫瘤壞死因子-α數量減少。體內腫瘤壞死因子-α的增加與骨骼肌蛋白降解和肌力下降有關，而體育鍛煉能抑制肌肉中腫瘤壞死因子-α水平上升或基因表達；因此，筆者認為，體育鍛煉對肌肉中腫瘤壞死因子一a的負效應作用是體育鍛煉減弱因年老或某些慢性病引起肌力下降的機制之一。

3 小結

有關腫瘤壞死因子-α與因年老或某些疾病引起骨骼肌蛋白降解的關系和運動與腫瘤壞死因子-α關系的研究顯示：腫瘤壞死因子-α作為多效應細胞因子能通過直接或間接途徑引起骨骼肌蛋白降解，且目前有限的相關研究均認為體育鍛煉能減弱腫瘤壞死因子-α對肌肉的負效應作用；但該方面的研究數量還很少并且不夠深入；因此，今后應加強該方面的研究，以便為老年人或某些慢性病患者肌力的康復提供有力可靠的理論觀點。