呼吸道合胞病毒感染的毛細支氣管炎患兒維生素D水平的研究*

容嘉妍黃娟劉翔騰王桂蘭林漢煉王冰潔

呼吸道合胞病毒感染的毛細支氣管炎患兒維生素D水平的研究*

容嘉妍①黃娟①劉翔騰①王桂蘭①林漢煉①王冰潔①

目的：了解呼吸道合胞病毒（RSV）感染的毛細支氣管炎患兒血清25羥維生素D3［25-（OH）D3］水平，探討維生素D缺乏與RSV毛細支氣管炎發病的關系。方法：選取2013年6月-2015年4月于本院確診為RSV感染的毛細支氣管炎患兒80例作為病例組，根據病情嚴重程度將其分為重癥組30例和輕癥組50例，另擇同齡健康兒童80例作為對照組，比較兩組血清25-（OH）D3水平。結果：病例組25-（OH）D3濃度低于正常對照組，重癥組低于輕癥組和對照組，比較差異均有統計學意義（P＜0.05），輕癥組低于對照組，但比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：重癥患兒的血清25-（OH）D3水平明顯降低。

呼吸道合胞病毒； 毛細支氣管炎； 維生素D水平

First-author's address：Boai Hospital of Zhongshan City，Zhongshan 528400，China

毛細支氣管炎（毛支炎）是常見的嬰幼兒喘息性疾病，是一種急性下呼吸道的炎癥性疾病，可導致小氣道阻塞，主要由病毒尤其是呼吸道合胞病毒（RSV）感染引起，幾乎所有兒童在出生后1～2年內都感染過RSV，大多癥狀輕微，只局限于上呼吸道感染，只有小部分發展為毛支炎，并且其中一部分患兒隨后出現反復喘息，當中也只有小部分進展為哮喘。由此可見，RSV感染引起的疾病嚴重程度和預后差異較大。本研究通過了解RSV毛支炎患兒的血清25羥維生素D3［25-（OH）D3］水平，探討維生素D缺乏與RSV毛細支氣管炎預后的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月-2015年4月于本院確診為RSV感染的毛細支氣管炎患兒80例作為病例組，均符合實用兒科學（第7版）毛細支氣管炎診斷標準［1］，排除呼吸道異物、呼吸道發育異常及支氣管淋巴結結核等所致的喘息。其中男42例，女38例；年齡4～13個月，平均（6.2±2.1）個月。根據病情嚴重程度將其分為重癥組30例和輕癥組50例，重癥診斷標準為出現呼吸急促（＞60次/min）、明顯吸氣性三凹征、鼻翼煽動、呻吟、煩躁不安、嗜睡、拒食或SpO2＜88%（經皮或動脈血）其中之一者。另選同期于本院兒童保健門診體檢的80例健康兒童作對照組，其中男45例，女35例；年齡4～13個月，平均（7.9±2.8）個月，近兩周內無呼吸道感染。兩組在年齡和性別方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，且均排除先天性疾病、慢性疾病和嚴重疾病者。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 病例組患兒于入院當天治療前用鼻咽拭子從患兒的鼻咽部取樣，將鼻咽拭子放入儲存管中（含有生理鹽水）送檢行呼吸道病毒抗原7項檢測；（2）由專人用一次性無菌吸痰管經患兒鼻腔插入7～8 cm達咽后部負壓吸引得到足夠痰標本，立即送檢行細菌培養；（3）抽取靜脈血1 mL送檢行血清25-（OH）D3檢測。對照組抽取靜脈血1 mL送檢行血清25-（OH）D3檢測。

1.2.2 標本檢測 兩組靜脈血標本離心后收集血清，采用化學發光法檢測血清25-（OH）D3水平。病例組鼻咽分泌物采用上海貝西生物科技有限公司的七項呼吸道病毒檢測試劑盒，用直接免疫熒光法檢測病毒7種常見呼吸道病毒（RSV，流感病毒A、B型，副流感病毒1、2、3型，腺病毒A），按說明書操作。痰液用2 mL無菌生理鹽水洗滌后，用滅菌接種環取沾于管底的痰液，分別接種于血平板和嗜血桿菌選擇性培養基，置5%二氧化碳（CO2）培養箱35 ℃孵育18～24 h。細菌的鑒定按照《全國臨床檢驗操作規程》進行。

1.2.3 治療方法 兩組均進行以下治療（1）保持呼吸道通暢，必要時吸痰清理呼吸道；（2）保證足夠的碳水化合物供給，若呼吸頻率＞60次/min，且呼吸道分泌物多、易嗆咳者可考慮鼻胃管營養攝入，必要時予以靜脈營養；（3）霧化治療；（4）適當補液，避免脫水，保持內環境穩定；（5）監測呼吸、心率、體溫、血氧飽和度、尿量等，密切觀察患兒精神狀態、胸廓運動度、呼氣時相。此外，重癥組治療還包括：保證足夠的氧供，清醒狀態下血氧飽和度低于90%，睡眠狀態下血氧飽和度低于88%者需予氧療，對于給予吸氧濃度50%吸入仍不能糾正嚴重呼吸困難、低氧血癥者行氣道持續正壓通氣和氣管插管機械通氣。

1.3 統計學處理 使用SPSS 15.0軟件對所得數據進行統計學分析，計量資料以（±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例組與對照組患兒血清25-（OH）D3濃度比較 病例組患兒血清25-（OH）D3濃度為（76.97±36.51）nmol/L，低于對照組的（103.74±30.02）nmol/L，差異有統計學意義（t=-5.07，P＜0.01）。

2.2 重癥組、輕癥組及對照組患兒血清25-（OH）D3濃度比較 重癥組患兒血清25-（OH）D3濃度為（44.71±9.08）nmol/L，低于輕癥組的（96.35±32.43）nmol/L和對照組的（104.06±30.07）nmol/L，差異均有統計學意義（t=5.68、4.25，P＜0.05），輕癥組濃度低于對照組，但差異無統計學意義（t=1.74，P＞0.05）。

3 討論

毛細支氣管炎（毛支炎）即急性感染性細支氣管炎，是常見的嬰幼兒喘息性疾病，主要發生在2歲以內的嬰幼兒，尤其6個月以內的小嬰兒，臨床主要表現為流涕、咳嗽、陣發性喘息、氣促、胸壁吸氣性三凹征、聽診呼氣相延長、可聞及哮鳴音及細濕羅音。其病理特征為細支氣管的急性炎癥、黏膜水腫、上皮細胞壞死、粘液分泌增多，導致細支氣管堵塞和狹窄［2］。呼吸道合胞病毒（RSV）感染是毛支炎的重要病原，RSV感染毛支炎是冬春季嬰幼兒住院的重要原因。

毛支炎的發病機制目前并未完全明確，越來越多的研究發現其與哮喘有著相似的發病機制，均有氣道炎癥的參與，并與免疫相關。王峻等［3］研究通過對毛支炎與普通肺炎患兒及健康兒童的血清IL-13、IL-8、TNF-α、IgE水平進行對比觀察，發現毛支炎組上述指標水平均高于普通肺炎組和對照組，證實了毛支炎患兒氣道變態反應炎癥的存在及IL-13、IL-8、TNF-α、IgE炎癥因子參與其中。

隨著研究的進一步深入，越來越多地發現許多呼吸系統疾病的發生與維生素D水平相關。維生素D缺乏除可引起佝僂病、骨質疏松、甲狀旁腺功能亢進癥外，還與支氣管哮喘、毛細支氣管炎、肺結核、兒童反復呼吸道感染、COPD、肺部腫瘤等疾病相關［4-5］。維生素D不僅是一種維生素，除了具有調控鈣、磷代謝和骨穩定狀態等作用，同時還參與了宿主防御、炎癥、免疫調節和修復等一系列病理生理過程［5］。維生素D具有免疫調節功能，尤其是適應性免疫系統，促進Th1/Th2 平衡偏向Th2主導，導致Th1細胞因子IFN-γ、IL-2合成減少，Th2細胞因子IL-4、IL-5、IL-10合成增加，進而引起IgE合成增加，介導氣道高反應和慢性氣道炎癥反應［6］。因此維生素D水平與氣道的炎癥反應密切相關。甚至有些疾病把維生素D的補充作為一個重要的治療手段，目前高劑量的維生素D已廣泛應用于抗結核的治療當中。除了免疫調控作用外，研究還發現維生素D對呼吸道具有保護作用，維生素D是內源性抗菌多肽類物質產生的直接引誘者［7］。氣道上皮細胞可表達維生素D代謝所需的酶類，從而將25-OH-D前體轉化為具有生物活性的1，25-（OH）2D3，后者可誘導固有免疫細胞表達抗菌肽cathelicidin或CD4，cathelicidin具有抗細菌和病毒活性，能阻止細菌、病毒的入侵，從而起到保護性作用。

近年來學者也開始關注維生素D水平與兒童毛支炎的相關性，Mansbach等［8］研究指出：血清中低濃度的25-（OH）D3會使嬰幼兒患毛細支氣管炎的發生率增加，其機制可能與低維生素D水平導致宿主對病原的防御反應下降相關。杜秋影等［9］研究發現毛細支氣管炎患兒較普通肺炎患兒血清AKP、25-（OH）D3及IgA水平低，認為維生素D缺乏與小嬰兒毛支炎發病及免疫力低下密切相關，并指出在毛支炎的治療過程中補充維生素D可及時緩解臨床喘憋癥狀，且縮短病程。武平福等［10］對50名毛支炎患兒血清25-（OH）D3水平進行研究，并與30名健康兒進行比較，發現毛支炎重癥組及輕癥組患兒血清25-（OH）D3濃度均低于正常對照組，重癥組低于輕癥組，比較差異均有統計學意義。本研究也對RSV毛支炎患兒的維生素D水平與疾病的嚴重程度進行了探討，結果表明RSV毛細支氣管炎組患兒血清25-（OH）D3濃度低于對照組，其中輕癥組濃度雖稍低于正常對照組，但比較差異無統計學意義，該結論與上述研究有所不同；而重癥組明顯低于輕癥組和對照組，比較差異有統計學意義，與上述研究一致，均提示維生素D水平與RSV毛支炎嚴重程度相關。

Sigurs等［11］進行了一項為期3年的前瞻性研究，對47名平均年齡3.5個月、因RSV感染導致的嚴重毛支炎住院的嬰兒及93名對照兒童進行隨訪，發現至3歲時反復喘息的發生率RSV感染組為23%，而對照組僅1%。隨后學者們對研究進行了延伸，繼續隨訪至13歲，發現嬰兒期嚴重RSV感染毛支炎是青春期哮喘發生的高危因素［12］。Carroll等［13］對在嬰兒期因細支氣管炎在門診就診和住院的足月兒童隨訪了6年，探討其與哮喘之間的關系，結果顯示細支氣管炎的嚴重程度與哮喘的預后相關。其原因尚不清楚，然而越來越多的證據表明，遺傳和環境因素決定了RSV感染導致的免疫應答的類型，而免疫應答的類型可以反過來影響哮喘的發展［14］。

如何及早判斷反復喘息的嬰幼兒與哮喘的關系并進行有效早期干預非常重要，但由于嬰幼兒無法配合完成肺功能的檢查，支氣管內膜活檢為有創性檢查不適合在嬰幼兒中常規開展，目前仍沒有找到很好的客觀及確切的指標進行判定，故如何早期識別反復喘息的嬰幼兒與哮喘的關系是目前臨床探討的一個難點及熱點問題。目前，哮喘預測指數（API）是臨床應用較廣泛的一項參考指標，API的具體內容包括兩項主要指標（父母有醫生診斷的哮喘史和本人醫生診斷的濕疹）和3項次要指標（醫生診斷的變應性鼻炎、與感冒無關的喘息或外周血中嗜酸性粒細胞≥4%）。哮喘預測指數如果根據嚴格標準，3歲內API陽性的喘息兒童，至6～13歲時仍有哮喘的陽性預測值為77%，反之如果API陰性，雖然在3歲內有頻繁喘息，但是其至學齡期發生持續哮喘的機會僅為5%［15］。可見，API陰性的敏感性比陽性的要高，仍有一定的局限性。除了API外，學者們還提出了呼出氣一氧化氮（eNO）測定、血嗜酸性粒細胞計數、血清IgE測定、特異性IgE測定、哮喘遺傳基因的測定等作為參考標準之一。

本研究表明RSV感染毛細支氣管炎患兒中輕癥組血清25-（OH）D3濃度低于對照組，但比較差異無統計學意義，重癥組低于輕癥組和對照組，比較差異有統計學意義，提示維生素D水平與RSV毛支炎嚴重程度有關。而RSV毛支炎嚴重程度與哮喘的發病有關，嚴重的RSV毛支炎能提高哮喘發生的概率。因此，筆者大膽提出RSV毛支炎患兒的低維生素D水平也許是哮喘的高危因素，但仍需進一步相關性分析及危險因素分析來證實。目前如何識別嬰幼兒期喘息與哮喘的嬰兒期發作是臨床的難點，維生素D水平能否作為嬰幼兒哮喘的預測指標，在治療的同時補充維生素D 是否有臨床意義尚未清楚，仍有許多問題需要解決，都需要進一步行大樣本的臨床研究論證。

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Study on Vitamin D Levels in Children with Bronchiolitis Injected by Respiratory Virus

RONG J iayan，HUANG J uan，LIU Xiang-teng，et al.//Medical Innovation of China，2016，13（27）：116-119

Objective：To understand the 25-（OH）D3levels in children with bronchiolitis injected by respiratory virus.Method：From June 2013 to April 2015，80 cases of children bronchiolitis which were diagnosedas RSV infection in our hospital were selected as the case group，they were divided into 30 cases of severe group and 50 cases of mild group according to the severity of the disease，another 80 cases of healthy children in the same age as the control group，the level of 25-（OH）D3were compared.Result：25-（OH）D3levels of the case group was significantly lower than that of the control group，25-（OH）D3levels of severe group was lower than that of mild group and the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.25-（OH）D3levels of mild group was lower than the control group，but there was no statistically significant（P＞0.05）.Conclusion：The levels of serum 25-（OH）D3in severe children were significantly lower.

Respiratory virus； Bronchiolitis； Vitamin D levels

中山市醫學科研基金（2013J109）

①廣東省中山市博愛醫院 廣東 中山 528400

容嘉妍

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.27.031

（2016-05-24） （本文編輯：李穎）