“手性屬性”與手性藥物

文章編號：1005－6629(2008)03－0039－03中圖分類號：G621.14+2 文獻標識碼：E

同分異構現象普遍存在于有機化合物中，其中立體異構是同分異構的重要類型之一。立體異構是指化合物分子式相同，各原子或基團在空間相互連接的次序、連接方式相同，但在空間的排列方式卻不同，旋光異構就是立體異構的一種。產生旋光異構的一對分子，其分子組成相同，一般理、化性質相同，但光學性質卻不同。具體體現在這一對分子均能使偏振光振動平面發生旋轉，而且旋轉角度也相同，但旋轉方向不同。其中能使偏振光振動平面按順時針方向旋轉的旋光性物質稱為右旋體；能使偏振光振動平面按逆時針方向旋轉的旋光性物質稱為左旋體。這一對物質在空間的關系與人的左右手相似，類似實物與鏡像的關系，具有這種對映關系的物質互稱為對映異構體簡稱對映體。有趣的是存在于自然界的生物體，往往是以單一的對映體存在，如組成天然蛋白質的氨基酸大多數是L-α-氨基酸，僅在一些抗生素及個別植物的生物堿中發現含有D-α-氨基酸[1]， 而組成多糖和核酸的則是D-單糖。雖然其中的機理、起源以及過程尚不清楚，但使得作為生命活動的重要基礎物質生物大分子（如：蛋白質、氨基酸、核酸多糖及受體等）具有不對稱的性質，也使得酶只催化特定手性底物的反應，受體僅與特定手性小分子化合物結合等現象普遍存在，這種關系可形象地用手和手套的關系來說明左手能夠套入左手手套中，而左手與右手手套是互相不匹配的，因而生命活動中存在手性識別與手性匹配的問題。

1 手性與手性分子

“手性”(chirality)一詞源于希臘詞“手”（chiral），指左手與右手的差異特征。手性及手性物質只有兩類：左手性和右手性。左手用learus或者L表示，右手用dexter或者D表示。

手性，是用來表達化合物分子由于原子的三維空間排列引起的結構不對稱性的一種屬語。人的手是不對稱的，左、右手之間不能相互疊合，彼此間存在有實物與鏡像的關系，在化學界把這種分子和它的鏡像不能重合的特性稱為手性。具有手性的分子稱為手性分子。手性這一屬語能形象地表達自然界中化合物分子間的對映關系。

1．1 自然界生命體中的物質分子存在手性

自然界存在的氨基酸有幾百種，但生物體內由蛋白質水解得到的氨基酸只有21種。氨基酸作為生命活動的基本結構單元，也有嚴格的手性之分。除了甘氨酸外，其余的二十種氨基酸均有手性，因此說生命中最基本的物質也有左右之分。從目前的研究發現，除少數幾種動物或昆蟲的特定器官內含有少量的右旋氨基酸外，幾乎所有的生物體都是由左旋氨基酸組成的。糖類化合物廣泛存在于自然界，它是人及一切生物體維持生命活動所需要能量的主要來源，而D-葡萄糖是組成多糖及核酸的基礎物質，因此說自然界的生命體中的物質分子具有手性。

1．2 生物體內的手性識別

“手性”是生物系統的基本特征。很多內源性大分子物質如酶、受體、血漿蛋白、多糖和離子通道等都具有手性特征，這些生物大分子是由L-氨基酸和D-糖類構成的。藥物與這些生物大分子都是以三維立體形式相互結合并發生作用的。因此，當立體構型不同的兩個對映體進人體內就會產生立體選擇性差異， 這就是手性識別。由于手性識別導致藥物對映體具有不同的藥效作用和藥物動力學。一般認為，具有手性特征的藥物它的兩個對映體在體內以不同的途徑被吸收、活化或降解，所以在體內的藥理活性、代謝過程及毒性存在顯著的差異。也就是說當一個有手性的化合物進入生命體時，它的兩個對映異構體通常會表現出不同的生物活性。這是由于這些藥物與體內的生物大分子之間存在著嚴格的手性匹配。如果服用含有右旋分子的藥物（即外消旋體），這些藥物分子與體內生物大分子就不會發生手性匹配，在體內就會成為負擔，甚至造成對生命體的損害。發生在上個世紀60年代震驚國際醫藥界的悲慘事件，就是使用鎮靜藥肽胺哌啶酮（thalidomide又稱反應停）用于妊娠的婦女早期的惡心嘔吐，后來發現曾有服用該藥的婦女產下四肢呈海豚狀的畸形兒[2]。隨后研究表明，肽胺哌啶酮的兩個對映體中只有R-對映體具有鎮靜作用，而S-對映體則有強烈的致畸作用。

1.3 手性對藥物的重要性

由于人體內存在著嚴格的手性識別與手性匹配，因此人體對藥物有嚴格的選擇。過去銷售的手性藥物，多數是外消旋體。而一對對映體之間的藥理活性往往是不同的，有的藥理作用甚至相反。即使藥理作用相似的對映體，對消旋體的個體差異也是普遍存在的。因此手性對藥物的開發、研究、生產及臨床都有不可忽視的作用。

1．4 手性分子及其識別標志

碳是構成有機物最主要的元素。根據碳原子成鍵的特征，最多可與4個原子或基團成鍵，即4個原子或基團可以通過4根共價鍵與碳原子形成三維的空間結構。由于同一個碳原子相連的原子或基團不同，它會形成兩種分子結構。從分子組成來看，它們具有相同的分子式，但從分子的形狀來看，它們依然是兩種分子。這兩種分子的物理性質如熔點、沸點、溶解度、旋光度等都相同，化學性質也相同，但旋光方向相反。具有這種對映關系的分子即為手性分子。從結構上講，這類分子沒有對稱面和對稱中心，就是實物和鏡象不能完全疊合，因而鏡面的不對稱性是識別手性分子與非手性分子的基本標志。

2 手性藥物

2．1手性藥物及其分類

由于自然界的生命體存在有手性，因而也就產生了手性藥物。手性藥物指分子結構中存在手性因素的藥物。通常是指由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，或者是只含有效對映體或是以有效對映體為主的藥物。

按藥效方面的簡單劃分，手性藥物可能存在以下幾種不同的情況：

①只有一種對映體具有所要求的藥理活性，而另一種對映體沒有藥理作用或活性很小。

②一對對映體中的兩個化合物具有等同或近乎等同的同一藥理活性。

③一對對映體具有完全不同的藥理活性。

④一對對映體之間一個有藥理活性，另一個不但沒有活性，甚至表現出一定的毒副作用。

⑤一對對映體之間藥理活性相近，但存在個體差異。

⑥一對對映體中，一個有活性，另一個卻發生拮抗作用。

2．2 發展單一對映體手性藥物是藥品安全的需求

在眾多手性藥物的臨床應用中發現，不同對映體之間的藥理活性有顯著的差異。一對對映體中一種有活性，另一種無活性的例子是沙丁醇胺（albuterol）和特布他林(terbutaline)。這兩種藥是支氣管擴張藥，它們的R - 構型藥效分別比S - 構型強80～200倍。L—多巴(L- dopa)是治療帕金森病的藥物，但真正有治療活性的化合物是L-多巴胺，右旋體在體內聚集會造成危害，因而市場上是以單一對映體純型銷售。丙氧吩（propoxyphene）的兩個對映體中，左旋丙氧吩是一種止咳劑，右旋丙氧吩則是一種鎮痛劑 ；噻嗎心安(timolol) 的S—構型是β—阻斷劑，而其R—構型則用于治療青光眼，兩者表現出完全不同的藥理活性。鎮靜藥肽胺哌啶酮最初是以消旋體形式作用為緩解妊娠反應的藥物。臨床應用證實：這兩個對映體中只有R—構型的對映體有鎮靜作用，S—構型的對映體是一種強烈致畸劑。乙胺丁醇（ethambutol）的一種構型用于治療結核病，而另一種構型卻是致盲的[2]。這些例子還有很多，而且隨著研究的深入會越來越多。

實際上，手性藥物在體內的情況要復雜得多。對映體之間會相互轉化，吸收和代謝的速率也不一樣。這些事實表明，發展單一對映體對用藥安全非常重要。在藥理學上，服用單一對映體的手性藥物可減少劑量和代謝負擔，提高劑量的幅度并拓寬用途，對藥物動力學及劑量能有更好的控制。在劑量設定時幅度更寬，反應較小。在劑量選擇時更有信心。選用單一對映體的手性藥物可減少與其他藥物的相互作用，提高活性并減少劑量，提高專一性并降低由某種對映體引起的可能的副作用。對制藥企業而言，發展單一手性藥物可節省資源，減少廢物排放，降低對環境的污染。

2．3 手性藥物醫藥發展新方向

手性制藥是醫藥行業的前沿領域，2001年諾貝爾化學獎就授予在分子不對稱催化反應中做出杰出貢獻的三位科學家。目前，世界單一對映體手性藥物的銷售額持續增長。1998年銷售額已達到964億美元。2000年的銷售額為1330億美元，并估計2008年達到2000億美元。手性藥物以其療效高、毒副作用小、用藥量少的優點滿足了市場的需求，因而成為未來新藥研發的方向。

參考文獻：

[1]賴丙森. 生物化學[M]. 中國醫科技出版社.1996，12.5.

[2]黃量， 戴立信. 手性藥物的化學與生物學[M]. 化學工業出版社. 2001，2，3-7.

[3]Somani P，Bachand T.Blockade of cardiac effects of isoproterenol by the stereoisomers of sotalol.Eur J Pharmacol，1969，7(3):239~247.