治療癌癥：人類錯走５０年？

最近的研究發(fā)現(xiàn)，一些干細胞是癌癥的源頭。這一發(fā)現(xiàn)叫人們大跌眼鏡，它不僅與公認的癌癥發(fā)生理論背道而馳，而且迫使我們重新審視50年來對這一頑疾的認識。

隨著人類對大量干細胞的研究，表明組成腫瘤的細胞并不像以往人們認識的那樣單一，而是有等級之分，其中一些是所有其他細胞的來源，也就是說某些干細胞可能是生成癌癥的罪魁禍首。一種治療癌癥的新觀點正在成形，焦點越來越集中在這些與正常干細胞有著許多共同點的“前體細胞”上。

長期以來，治療癌癥主要是采用化療、放療、手術和中醫(yī)藥治療等四種療法。無論是通過藥物還是手術，目前都是針對正在進行分裂的癌細胞。而我們知道干細胞的更新速度非常緩慢，能夠躲過此劫實在不足為怪。因此，以往針對癌細胞分裂的療法大都無法治愈癌癥。

成果令人震驚

長期以來，就有學者懷疑存在著某些特殊的干細胞——癌癥的“前體細胞”。而不久前，加拿大和意大利的兩個研究小組終于找到了決定性的證據(jù)。在加拿大，多倫多大學分子遺傳學部的約翰·迪克從幾位癌癥患者的腫瘤中，成功地識別出一些移植到動物體內(nèi)后又會重新產(chǎn)生癌癥的細胞；而在羅馬，意大利高等衛(wèi)生研究院的魯格羅則第一次分離出這些細胞，并成功地對它們進行了培養(yǎng)及研究。當研究人員將這些癌細胞注入小鼠體內(nèi)時，只有那些含有癌癥干細胞的樣本才會形成新腫瘤，其他不具備這種能力的癌細胞全都死亡了。早在20世紀60年代，科學家就認為可能有這種細胞存在。他們當時往小鼠體內(nèi)注射了一些淋巴癌細胞，但這些癌細胞只有一小部分出現(xiàn)了增殖。不過由于當時還未掌握辨識干細胞的技術，科學家就沒能繼續(xù)深入研究下去，這一停就停了30年。

由于缺少有力證據(jù)的支撐，當時的一些初步研究無法與同時興起的另一理論抗衡，即至今仍舊統(tǒng)治癌癥學研究的去分化理論。該理論認為，腫瘤細胞由一個成熟體細胞變化生成，也就是說原先這個細胞的功能(肝臟、血液、心臟等)是特定的并且不再分裂。但它不斷累積基因變異，從而獲得了無限增殖的能力。

這種情況一直持續(xù)到1997年，當時，多倫多大學約翰·迪克將從急性髓細胞性白血病患者血液中提取的白血病細胞注入具有免疫缺陷的小鼠體內(nèi)，證實在急性髓細胞性白血病中存在“前體細胞”。6年后，研究人員又在腫瘤中找到了同樣的證據(jù)：多倫多大學的彼得·德克斯發(fā)現(xiàn)了腦癌干細胞。隨后，研究人員又發(fā)現(xiàn)了乳腺癌干細胞。前列腺癌和結腸癌的癌癥干細胞也相繼在2005年和2006年被發(fā)現(xiàn)。科學家假設，很可能每一種癌都有其癌癥干細胞，這些細胞就是發(fā)生癌變的罪魁禍首。現(xiàn)在要想檢驗這一假設，當然首先得找到識別這些細胞所必需的特殊標記物。

近年來的研究成果有力地支持了癌癥干細胞是癌癥起源的這一觀點，并在白血病中找到了證據(jù)。然而，對于其他癌癥(結腸癌、乳腺癌、腦癌)，目前還不能將這些干細胞分離出來進行研究。這是因為該領域研究的進展與近年來我們對成體干細胞特性的發(fā)現(xiàn)和描述密切相關。而遺憾的是，對于癌癥的主要發(fā)生區(qū)域上皮組織中的正常干細胞，我們尚未找到可靠的特別標記物。如果我們無法區(qū)分正常的干細胞與腫瘤干細胞，就很難發(fā)明只針對癌癥干細胞而同時又保全其他干細胞的療法。一旦我們能夠找到這些細胞間的差異，就可以確定新的治療方向。到那時就可能造出直指癌癥根源的新型藥物，從而徹底根除腫瘤。

源頭杜絕癌癥

伴隨著這項新發(fā)現(xiàn)，一種關于癌癥的新觀點也正在成形。焦點越來越集中在這些奇特的“前體細胞”上。它們與正常的干細胞有著許多共同點：擁有不死之身，能夠無限分裂，幾乎處于休眠狀態(tài)，增殖非常緩慢。因此，從某種意義上說，這是一些“誤入歧途的干細胞”。如今，一切都使我們相信是一些正常的成體干細胞經(jīng)過基因畸變而導致了癌變。這改變了一切，至今懸而未決的三大問題也從此有了眉目。

首先是產(chǎn)生癌變的必要條件：累積的基因變異。成熟體細胞不再分裂而且只能存活幾周，它們怎會出現(xiàn)累積的基因變異呢?我們都知道，基因在細胞分裂時被復制，以使每個子細胞都得到一個復制版本。而正是在此時，DNA序列中出現(xiàn)的錯誤被保存下來，導致變異。可僅僅一次變異并不足以使細胞產(chǎn)生癌變，達到癌變的程度通常需要數(shù)年之久。相較于壽命短暫的分化細胞，不會死亡的干細胞有足夠的時間累積這些變異。

隨后是對治療抗性的問題。有些干細胞具有一些共同特征，它們不像自己生成的細胞那樣脆弱。例如，它們的表面具有可以排出毒素的分子泵，因此更難消滅。

最后，許多癌癥病例在化療后出現(xiàn)的復發(fā)問題也有了解釋。哪怕整個腫瘤都消失了，這一小撮絲毫未受治療影響的細胞仍會重新策動“腫瘤攻勢”，而且癌癥轉(zhuǎn)移的能力似乎也與干細胞有關，因為癌癥和干細胞都在人體內(nèi)有著相同的移動過程。

以結腸癌為例，實驗證明有2.5％的腫瘤細胞是癌變產(chǎn)生的元兇。換句話說，人們已經(jīng)不能再像過去50年來那樣，繼續(xù)認為腫瘤只是由一堆完全相同的細胞組成。腫瘤的組成細胞有等級之分，多少有些分化，像普通的組織細胞一樣有著不同的形態(tài)和功能，而形成所有這些細胞的癌癥前體細胞在其中只占少數(shù)。對癌癥預后的判斷從此改變：一切或?qū)⑷Q于腫瘤中干細胞的數(shù)量。在注入小鼠體內(nèi)的白血病細胞中，癌癥干細胞數(shù)量越多，病情發(fā)展就越快。

至少還需10年

這么說半個世紀以來，癌癥學家們都搞錯了目標?盡管也有其他研究方向，但目前的大部分研究都選擇了同一條道路：研究細胞分裂，以找到消滅那些瘋狂生長的癌細胞的方法。50年來，這些研究開發(fā)的所有療法都以殺死分裂中的癌細胞為目的。這不是等于打贏一場戰(zhàn)斗而輸了整個戰(zhàn)爭嗎?毫發(fā)無損的癌癥干細胞必然會重整旗鼓卷土重來。問題是，以這種思路為指導的抗癌斗爭也卓有成效……的確不錯，不過50多年來取得的進展主要基于我們對各種治療機制的深入了解，以及對它們的合理搭配使用，而實際上，沒有一種療法瞄準過問題的核心。

癌癥干細胞的發(fā)現(xiàn)使人們得以展望有一天能夠?qū)Π┌Y防微杜漸。而制藥業(yè)界近來也已隱隱預感到那些專門針對癌癥干細胞的療法可能會引起一場革命。這個夢想似乎并不那么遙遠，因為美國羅切斯特大學醫(yī)學院已成功地在活體內(nèi)對白血病干細胞實施了“精確打擊”。該小組識別出癌癥干細胞中特別突出的一些分子信號通路(一系列生物活性分子之間的順序性互動)，這些通路是細胞生存所必需的。通過使用一種能夠抑制這一通路的分子，研究人員就可以精確地殺死癌癥干細胞。

首批人體臨床實驗將會在2008年進行。這意味著實際治療至少要等到10年后，但是這些研究成果將為癌癥治療帶來了前所未有的新前景。