他汀類藥物對舒張型心衰作用的研究進展

摘 要：他汀類藥物是臨床常用的降血脂藥物，近年來研究發現其對心力衰竭有治療作用，可以改善由缺血性心臟病，高血壓性心臟病，肥厚性心臟病等引起的舒引型心衰。本篇對其作用機制和作用表現進行綜述。

關鍵詞：他汀類藥物；舒張型心衰；進展

中圖分類號：R541 文獻標識碼：A 文章編號：1673-2197(2008)05-057-02

舒張型心衰是一組以具有心力衰竭的癥狀和體征，射血分數正常或輕度降低，而舒張功能異常為特征的臨床綜合癥。研究證明，他汀類藥物對無論是收縮性還是舒張型心衰都有益^[1]。缺血性心臟病、高血壓性心臟病、肥厚性心臟病均可引起舒張型心衰；他汀類藥物可通過改善這些疾病的進程，而對舒張性心衰產生有益作用。

1 作用機制

他汀類藥物的調脂外作用，與抑制膽固醇合成途徑中類異戊二烯中間體有關，這些中間體包括HMCT-CoA還原酶瞬間產物L-甲羥戊酸以及法尼焦磷酸脂(FPP)等，是翻譯后蛋白質修飾時與脂質粘附的重要物質，其中包括一類與CTP相連的小分子蛋白質家族，如Ras，PhoA 或Racl。蛋白質的戊異二烯化與共價鍵形成，亞細胞定位，膜相關蛋白的胞內運輸有關，他汀類藥物抑制Ras和pho的異戊二烯化，從而導致非活性的Ras和pho在細胞質的積聚，Rho家族成員在細胞形態、增殖、分泌等方面發揮作用，如Rho相連的蛋白激酶可提高血管平滑肌對Ca的敏感性，Rac的激活可導致細胞膜片足或皺褶的形成。此外，Rho家族蛋白也影響細胞信號的傳導，如物質跨膜轉運，mRNA的穩定性以及基因轉錄等^[2]。

2 作用表現

2.1 抗左室肥厚作用

左室肥厚是舒張性心衰形成最重要的病理基礎。血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ聚集或壓力超負荷誘導心肌肥厚，部分是通過異三聚體G蛋白和小分子G蛋白Racl的激活。動物試驗發現，用細菌毒素抑制Racl或顯性負突變基因的表達抑制血管緊張素誘導的一個表型的表達，而Racl可通過激活NADPH氧化酶參與左室肥厚的信號傳導，在轉基因鼠的心肌細胞中，Racl特別表達顯示了嚴重的心室肥厚和擴張。離體心肌中可見他汀類藥物能逆轉血管緊張素Ⅱ介導的心肌肥厚表型表達，并減緩心梗后心室重構，在人類肥厚型心肌病轉基因模型中，也觀察到他汀類可逆轉心室肥厚^[2]。

2.2 內皮保護和抗氧化作用

舒張性心衰時，冠脈血管中NO水平降低，內皮NO產物和NO合成酶的基因表達降低。國內學者研究發現^[3]，辛伐他汀除明顯降低TC和LDL-C水平外，還可顯著改善血管內皮功能，且無明顯的量關系等，其改善血管內皮功能的程度與冠心病患者基礎TC，LDL-C水平無相關性，與其降低TC，LDL-C的程度也無相關性，說明他汀類藥物對血管內皮細胞有直接作用。Kaesemeyer等研究表明^[4]，辛伐他汀和普伐他汀可直接激活內皮型一氧化氮合酶(cNos)，引起內皮細胞一氧化氮迅速釋放，產生血管內皮依賴性的舒張反應。Laufs^[5]等研究證明，辛伐他汀不影響內皮細胞一氧化氮合酶的基因轉錄，而是通過轉錄后機制使內皮細胞Nos mRNA表達上調，從而提高了NOS的活性。他汀類藥物可通過刺激和上調NO合成酶，在短時內改善內皮功能。他汀類藥物通過抑制異成二烯依賴的Rho A的激活，而延長NO合成酶mRNA的半衰期^[6]。此外，他汀類藥物改善內皮功能還與抗氧化效應有關，其可抑制心肌活性氧(ROS)的生成，因后者可清除NO，故抗氧化效應有利于改善內皮功能。在舒張性心衰中ROS的產生與NADPH氧化酶有關，NADPH氧化酶依賴性的ROS產物在動物模型中，隨心肌肥厚的加劇而逐步升高。他汀類藥物通過降低RacI的異戊二烯化以及減少其在細胞膜的移位而下調RacI GTP酶活性，減少了NADPH氧化酶依賴的ROS產物，從而抑制心肌肥厚^[7]

2.3 抗炎與調節神經激素活性作用

炎癥與心衰的發生發展密切相關，他汀類藥物主要通過降低炎癥因子和抑制粘貼分子而發揮抗炎作用，以減慢心衰的發展，抗炎作用也可與其上調內皮NO產物和抑制超氧化物的釋放有關。

神經激素的激活在心衰的發生發展中占有重要地位，抑制血管緊張素-醛固酮系統可改善心衰患者預后，他汀類藥物可以減少血管緊張素受體I數量，并提高血管緊張素受體拮抗劑的作用^[8]。

此外，他汀類藥物還可提高循環中來自骨髓的內皮祖細胞的數量，通過促進循環中內皮祖細胞的增殖、遷移、生存能力而誘導新生血管形成，促進內皮修復^[9]。

臨床對舒張性心衰和收縮性心衰的治療方法有所不同，他汀類藥物對前者發揮的有益作用，對于下一步更加深入細致的研究有啟示作用。

參考文獻：

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(責任編輯：陳涌濤)