利巴韋林氣霧劑治療小兒上呼吸道病毒感染的多中心臨床觀(guān)察

摘 要 目的：觀(guān)察和評(píng)估利巴韋林氣霧劑治療兒童上呼吸道病毒感染的療效及安全性。方法：采用隨機(jī)、開(kāi)放、平行對(duì)照方法，共176 例臨床診斷為病毒性上呼吸道感染患兒，分為試驗(yàn)組(87 例)和對(duì)照組(89 例)，兩組病例性別、年齡、身高、臨床癥狀等差異無(wú)顯著性。用藥方法: 試驗(yàn)組噴利巴韋林氣霧劑， 首日第1 小時(shí)內(nèi)用藥4 次，以后每2 h 1 次，共4 次(下午起噴) 或者8 次(上午起噴) ，第2 天每2 h 1 次，共10 次，第3 、4 、5 天每天4 次，每次噴3 撳；對(duì)照組口服利巴韋林顆粒劑，劑量按15 mg/ (kg #8226;d) ，分3 次服用，連用5 d 。結(jié)果：兩組用藥后，在退熱效果、感冒癥狀改善等方面，差異均無(wú)顯著性。組內(nèi)資料前后比較顯示，用藥第2 天即見(jiàn)明顯療效( P < 0.05) 。兩組用藥后胃腸道及局部不適癥狀的發(fā)生率無(wú)顯著性差異。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯示， 兩組患兒用藥后外周血三系指標(biāo)均無(wú)明顯下降。結(jié)論：利巴韋林氣霧劑療效確切， 用藥劑量小， 藥物直達(dá)口咽， 局部濃度高， 起效迅速， 不良反應(yīng)小，可作為早期干預(yù)感冒及其他呼吸道病毒感染的首選用藥之一。

關(guān)鍵詞 上呼吸道感染 利巴韋林 病毒

中圖分類(lèi)號(hào)：R56 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1006-1533(2007)09-0413-03

上呼吸道感染(簡(jiǎn)稱(chēng)上感) 是兒科常見(jiàn)疾病，主要由病毒引起。利巴韋林作為一種廣譜抗病毒藥物，常用于兒童呼吸道病毒感染的預(yù)防及治療，多采用口服或注射給藥［1］。本研究旨在觀(guān)察和評(píng)估利巴韋林氣霧劑治療兒童上呼吸道病毒感染的療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn)

年齡3～12 歲的患兒， 48 h 內(nèi)出現(xiàn)咳嗽、卡他、全身不適等癥狀，入選時(shí)肛溫≥38.5 ℃， C 反應(yīng)蛋白(CRP) ≤10 mg/L ， WBC 總數(shù)< 10 ×109/ L， 試驗(yàn)開(kāi)始前1 wk內(nèi)未使用過(guò)其他抗病毒藥物。所有患兒自愿作為受試者，家長(zhǎng)簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):下呼吸道感染；嚴(yán)重細(xì)菌感染；心、肝功能不全者； 不能遵照醫(yī)囑配合治療者；對(duì)本研究中使用的藥物有過(guò)敏史者；30 d 內(nèi)參加過(guò)其他藥物臨床研究者。剔除標(biāo)準(zhǔn):未按要求用藥，試驗(yàn)期間使用其他抗病毒藥物(包括中藥) 以及可能影響本臨床觀(guān)察的其他藥物和治療方法者。

臨床資料: 本研究同期在6 個(gè)中心完成， 178 例患兒入選， 其中試驗(yàn)組87 例， 對(duì)照組91例。對(duì)照組2例因資料不全被剔除，實(shí)際完成89 例。用SAS 統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)號(hào)，分為兩組，入組時(shí)兩組資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異無(wú)顯著性(P > 0. 05) 。

1.2 方法

采用隨機(jī)、開(kāi)放、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照設(shè)計(jì)。臨床用藥:試驗(yàn)組噴利巴韋林氣霧劑，首日第1小時(shí)內(nèi)用藥4次，以后每2 h 1 次，共4次(下午起噴) 或者8次(上午起噴); 第2天每2 h 1 次， 共10次;第3 、4 、5 天每天4 次，每次噴3 撳。對(duì)照組口服利巴韋林顆粒劑， 劑量15 mg/ ( kg#8226;d) ，分3 次服用， 連用5 d 。需要時(shí)可用抗生素(限第一代頭孢菌素、阿莫西林或大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)) 及對(duì)癥治療。臨床觀(guān)察和評(píng)價(jià)指標(biāo):記錄治療前以及治療第1 、2 、3 、5 天 后的感冒和全身不適癥狀并評(píng)分，按癥狀輕重作0～3 分的4 級(jí)評(píng)分(見(jiàn)表1) 。治療前測(cè)定CRP ， 治療前、后進(jìn)行全血常規(guī)檢查。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

退熱療效判斷: 痊愈——體溫恢復(fù)正常(肛溫≤37.5 ℃) ; 顯效——體溫自基值下降≥1.0 ℃; 有效—— 體溫自基值下降0.5 ～0.9 ℃; 無(wú)效——體溫下降< 0.5 ℃或升高者。

臨床癥狀療效判斷:痊愈——有關(guān)的臨床癥狀消失;顯效——臨床癥狀評(píng)分由3 分轉(zhuǎn)為1 分;有效——臨床癥狀評(píng)分由3 分轉(zhuǎn)為2 分或由2 分轉(zhuǎn)為1 分; 無(wú)效—— 臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或加重。

1.4 安全性評(píng)估

記錄所有不良事件， 并參考GCP 標(biāo)準(zhǔn)分輕度、中度和重度。根據(jù)不良事件與研究藥物之間可能存在的關(guān)聯(lián)評(píng)定為肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、無(wú)關(guān)、無(wú)法判定，前3類(lèi)不良事件定義為藥物不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SAS 8.02 軟件，采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以0.05 為檢驗(yàn)水平。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述。采用符號(hào)等級(jí)檢驗(yàn)(統(tǒng)計(jì)量S 值)比較組內(nèi)治療前后差異。兩組間治療前后的差異采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)(統(tǒng)計(jì)量Z 值) 進(jìn)行比較。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較用Fish 精確概率計(jì)算。

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2 結(jié)果

2.1 退熱療效

用藥第1 、2 、3 、5 天每天最高體溫比較顯示: 兩組均在用藥后第2 天起體溫明顯下降( P < 0.05) ， 兩組間總體退熱療效差異無(wú)顯著性 ( P> 0.05) 。

2.2 感冒癥狀

用藥后第1 、2 、3 、5 天 咳嗽、卡他及全身不適癥狀療效比較顯示: 用藥后第2 天起卡他和全身不適癥狀明顯改善(兩組卡他癥狀S 值分別為397.0 和226.6 ; 全身不適癥狀S 值分別為602.5 和362.0 ， P 均< 0.000 1) ，用藥后第3 天起咳嗽癥狀明顯改善(兩組S 值分別為253.5 和199.5 ， P < 0.005) 。兩組間咳嗽、卡他及全身不適癥狀的療效差異無(wú)顯著性( P > 0.05) 。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

治療前， 治療后第3 天及第5天 的全血常規(guī)結(jié)果顯示: 兩組間各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)顯著性( P> 0.05) 。用藥后第3 天，試驗(yàn)組和對(duì)照組分別有3 例和1 例患兒的中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≤1.5 ×109/ L ， 第5 天無(wú)一例患兒中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≤1.5 ×109/ L 。

2.4 不良事件

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)顯著性。

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3 討論

急性上感是小兒常見(jiàn)病， 一年四季均可發(fā)生， 以冬、春季節(jié)發(fā)病率最高， 常可侵及口腔、中耳、眼部、頸淋巴結(jié)等鄰近器官， 如炎癥向下蔓延則可引起氣管炎、支氣管炎或肺炎。兒童上感的90%以上病原體為病毒。利巴韋林又名病毒唑， 系核苷、次黃嘌呤核苷類(lèi)似物， 是一種強(qiáng)單磷酸次黃嘌呤核苷( IMP) 脫氫酶抑制劑，通過(guò)抑制IMP ，阻止病毒核酸的合成［2］。利巴韋林具有廣譜抗病毒性能， 對(duì)RNA 和DNA 病毒均有作用， 對(duì)常見(jiàn)的呼吸道病毒如呼吸道合胞體病毒， 甲型及乙型流感和副流感病毒，腺病毒， 單純皰疹病毒， 麻疹病毒等均有明顯的抑制作用， 是預(yù)防及治療兒童呼吸道病毒感染的主要藥物之一，可通過(guò)口服、靜脈或霧化吸入給藥。口服或靜脈給藥后， 藥物主要集中于紅細(xì)胞內(nèi)， 半衰期長(zhǎng)達(dá)40 d ， 而達(dá)到呼吸道表面的藥物濃度很低。通過(guò)霧化吸入給藥，70 %的藥物直接分布在呼吸道表面，局部藥物濃度高，因此氣霧劑吸入治療流感和呼吸道合胞體病毒感染較注射用藥更有效［3］。利巴韋林吸入后的半衰期僅為2 h ，可明顯減少藥物的毒性作用。

本臨床研究結(jié)果顯示， 利巴韋林氣霧劑組與顆粒組在退熱、感冒癥狀改善(咳嗽、卡他癥狀及全身不適) 等方面比較均無(wú)顯著性差異。組內(nèi)治療前后比較，用藥后第2 天開(kāi)始即見(jiàn)明顯療效。胃腸道及局部不適癥狀兩組患兒亦無(wú)明顯區(qū)別， 用藥期間患兒主訴不良反應(yīng)率低。兩組患兒用藥后血象三系指標(biāo)均無(wú)明顯下降， 提示對(duì)骨髓造血系統(tǒng)無(wú)抑制。研究表明，氣霧劑呼吸道給藥與口服和靜脈給藥相比， 具有局部藥物濃度高、全身毒副作用低、對(duì)肝腎等重要臟器損害小、治療費(fèi)用低和藥物起效時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，尤其對(duì)于兒童和全身情況較差的老人， 更具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。霧化吸入使藥物直達(dá)口咽、鼻咽等部位，局部濃度高，起效迅速，抑制或殺滅病毒的療效更佳。

Rodriguez 等［4］在疾病早期使用利巴韋林霧化方法治療流感兒童， 可明顯改善患兒的發(fā)熱等癥狀。與全身用藥比較，氣霧劑用藥劑量明顯減少，不良反應(yīng)也隨之減少。本研究使用利巴韋林氣霧劑治療兒童急性上感， 5 d 療程的總劑量最多不超過(guò)46 mg， 平均每天為9.2 mg。以本研究對(duì)象平均年齡6 歲，平均體重20 kg 計(jì)算，若使用利巴韋林口服顆粒劑，每天10～15 mg/kg ， 日總劑量最多達(dá)300 mg 。由此可見(jiàn)， 利巴韋林氣霧劑的每日總劑量?jī)H為口服利巴韋林顆粒劑的1/33 左右，而取得的臨床療效卻相似。利巴韋林氣霧劑吸入治療急性上呼吸道病毒感染可有效控制臨床癥狀， 縮短病程， 且用藥劑量小， 不良反應(yīng)少， 療效明顯。尤其對(duì)于兒童而言， 氣霧劑的使用可免除因打針引起的疼痛或服藥的麻煩，患兒依從性好。由此看來(lái)，利巴韋林氣霧劑可作為早期干預(yù)感冒及其他呼吸道病毒感染性疾病的首選用藥之一。

參考文獻(xiàn)

1 楊錫強(qiáng)， 易著文主編. 兒科學(xué)［M］. 第6 版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社， 2004： 304 - 306.

2 陳新謙， 金有豫， 湯光主編. 新編藥物學(xué)［M］. 第15 版. 北京:人民衛(wèi)生出版社， 2003：132 - 133.

3 汪復(fù)， 張嬰元主編. 實(shí)用抗感染治療學(xué)［M］. 北京: 人民衛(wèi)生出版社， 2004： 389 - 390.

4 Rodriguez WJ ， Hall CB ， WelliverR ， et al . Efficacy and safetyof aerosolized ribavirin in young children hospitalized with influenza:adouble-blind ， muticenter ，placebo-controlled trial ［J］. J Pediatr ， 1994 ， 125(1) :129 - 135.

(收稿日期：2007-07-30)