納米抗體改變未來醫療

呂　靜

駱駝不尋常的免疫系統指引我們找到了生產革命性新藥的方法

有的時候，大學課程并不是總能滿足所有的學生。1980年，比利時布魯塞爾自由大學的免疫學家萊曼德?哈馬斯就遇到了兩個大膽的學生抱怨他們的實驗課沒意思，因為結果都是預先知道的，是不是可以給他們找些新穎的題目去研究？

哈馬斯想起來他冰箱里還有半升駱駝血，雖然這是特別用來研究昏睡病的，但他覺得可以省出一點給大學生。他對學生說：“為什么我們不看看能否提純駱駝的抗體呢？”

結果讓所有人都很迷惑。從血液中提取的抗體形式表明，它不屬于所有脊椎動物的標準類型，駱駝產生的是一種完全新型的、更簡單的變種抗體。

就這樣，駱駝抗體就從一個學生的實驗迅速演變為哈馬斯和同事研究的主要項目。最初，他們假設那些小的蛋白質只是常規抗體的碎片。但是，從肯尼亞空運過來的新鮮駱駝血也含有相同的新型抗體。哈馬斯說：“這太奇怪了，所以我們花了兩年時間來核查我們有沒有搞錯。”

經過繼續研究，該小組證實，這種新型抗體不僅存在于單峰駝，也存在于其他駱駝科動物——雙峰駝、美洲駝、羊駝、駱馬和小羊駝。該小組成員，現在佛蘭芒生物技術研究所工作的塞戈?摩德曼斯說:駱駝科動物為什么進化出這樣奇特的抗體還是一個謎。

奇妙的新型抗體

正常的抗體有著巨大的醫療潛力，但它們龐大的蛋白質體積卻是個問題，這就是一些研究小組紛紛研制小型抗體版本的原因。駱駝抗體如此特別并不光是因為它們的個頭小，更是因為它們的關鍵成分——那些和其他抗原蛋白質結合在一起的可變部分——僅靠自己就結合得很好。這就意味著可以生產出甚至更小的蛋白質，配上摩德曼斯的納米抗體，就可以做正常抗體可做的任何事情。這種抗體的體積只是一般抗體的1/10。

現在，那個學生項目已經過去20多年，而以納米抗體為基礎的第一個治療實驗結果就要揭曉。納米抗體不僅小巧，而且可以達到常規抗體所不能抵達的機體部位和分子位置，也可以附著在毒素或其他分子上。不僅如此，這種新型抗體還比正常抗體耐性好，比如，它可以用來治療腸胃疾病，被我們吞食卻不會被消化。

在上世紀70年代中期，當科學家最早研究出如何生產定制的抗體時，人們異常興奮。因為用這種辦法治病似乎具有無限潛力，從傳染病到癌癥幾乎無所不能。常規藥物可能具有各種難以預料的副作用，用抗體治病則不用過分擔心毒性問題，因為它是我們身體已經產生的物質。但是常規抗體的體積是個問題，如果體積太大，就不能從胃腸吸收進入血液，所以不能直接吞食，只得靠注射進入體內。幾十年過去了，人工抗體已經開始走向應用，不過，真正上市的抗體也只有20種左右，另有上百種還在實驗階段。

而駱駝科抗體卻如此特別，由于它出奇的小，利用它制造納米抗體相當容易。

雖然已經和人類抗體的可變區域非常相似，但納米抗體進入人的血流還需要一些改變，以保證它們不被作為外來物質引起免疫反應。

駱駝和其家族并不是惟一具有奇特新型抗體的脊椎動物。1995年，人們發現，護士鯊也有與駱駝類似的突變細小抗體。

隨后的幾年，澳大利亞聯邦科學與工業研究組織(CSIRO)健康科學和營養學會的微生物學家斯特瓦特?努塔決定調查這種現象的普遍性。他的小組開始采集斑須鯊的血樣，這種扁平的，棲息在海底的鯊魚可以長到3米長，它們也有著和駱駝相似的特別抗體。

經過化驗，研究人員發現，所有鯊魚都有這樣的抗體，不過，他們還沒有機會檢查大白鯊。基因組排序初步顯示，這種抗體也存在于放射線下。

鯊魚進化出這種不尋常的抗體是在它們從其他脊椎動物中分化出來后不久，也就是大約4億年前。鯊魚和駱駝抗體的相似性幾乎可以肯定是趨同進化的例子，即自然選擇在獨立情景下達到相同解決辦法的情況，或者說是指親緣關系很遠的生物由于生活環境、生活方式相似而在長期適應過程中形成的體形或器官等相似的現象。

新抗體的威力

納米抗體比正常抗體用途廣，其耐性和穩定性也非常好。在惡劣條件下，正常抗體會失效或分解，而納米抗體仍然可以使用。納米抗體比常規抗體更容易儲藏和運輸，有些納米抗體可以通過消化道繼續存活。人們期望，未來的納米抗體藥丸可以治療胃腸紊亂性疾病，比如腸炎和結腸癌。

還有，輪狀病毒引起的腹瀉是發展中國家兒童的主要死亡性疾病。因為目前這種病除了補水，沒有什么特別的治療方法。納米抗體能與輪狀病毒結合，動物實驗顯示它可以降低老鼠死亡率。兒童可以服用混入納米抗體的活細菌制劑來治病，治療成本低廉。

不僅如此，納米抗體為我們打開了大型抗體無法到達的很多靶目標。由于個頭小，它們能蒙混進入酶的活性部位，進入細菌或病毒表面受體的裂縫中，再或進入致密腫瘤的中心。它們甚至可以有效地穿過血腦屏障，這樣的特性使得納米抗體有望成為治療老年癡呆癥的新藥。

納米抗體還可以用于癌癥治療，與那些損害細胞的“效應分子”比如毒素、酶、病毒和放射形物質相結合。2004年，摩德曼斯小組研制出一種能和很多腫瘤細胞表面結合的納米抗體，他們還用轉基因細菌生產出可以和內酰胺酶結合的納米抗體，能將無害的前體藥物轉變成為癌細胞的有力殺手。

人們認為，納米抗體的成分能把酶運送到癌細胞的表面，摩德曼斯已經證實納米抗體在動物實驗中相當有效。目前，2002年由布魯塞爾自由大學成立的公司已經研制出了用作衛生保健的Ablynx納米抗體，現在，該公司正集中研究其他項目，其中最先進的是一種抗血栓的藥物ALX-oo81。

目前，市場上已經有一些設計用在病人有心臟病和中風危險時使用的降血栓藥物，但這些藥有導致出血的副作用。ALX-oo81，是由兩個納米抗體連接而成的，可以結合一種在血液快速流動的時候會形成血栓的成分，叫做血友病因子的蛋白質。有了這種納米抗體，人們就不必擔心危險的血栓了。

今年3月，ALX-oo81開始進行第一次臨床實驗，由健康的志愿者所做出的早期結果表明，該藥物產生了預期的效果，沒有引起明顯的副作用。全部的實驗結果要等今年年底的時候才能發表。

Ablynx正在被用來研制其他以納米抗體為基礎的藥物，包括一種治療風濕性關節炎和一種以老年癡呆癥大腦為目標的藥物。

納米抗體的用途還遠不止這些。

納米抗體比常規抗體要簡單得多，它們也可以用在植物上。納米抗體所瞄準的特異性酶已被證實可以改變土豆的代謝旁路。這種方法可能也可以讓農作物對特別的害蟲產生免疫力，或者制造出可以抗胃腸感染的食用蔬菜。