青蒿素類藥治療瘧疾的回顧與展望

關鍵詞：青蒿素；瘧疾；綜述

中圖分類號；R254．5 文獻標識碼：A

文章編號：1007－2349(2007)10－0046－03

盡管人類與瘧疾開展了長期斗爭，然而瘧疾仍是當今世界重大公共衛生問題之一，據WHO報道全球近30億人受其影響，每年有20～25萬人死于該病。抗瘧藥在瘧疾防治工作中占有極其重要的位置，本文重點對我國從中藥黃花蒿中提取研制的青蒿素類藥物的應用、臨床研究、敏感性監測、延緩抗性等研究成果進行簡要的回顧；對青蒿素類藥物的進一步研究開發的重要性、必要性和可行性等進行了探討。

1 青蒿素類藥物應用的回顧

青蒿素(artemisinin)是從菊科艾屬植物黃花蒿(Artemisiaannua Lima)干燥的地上的莖葉部分提出的抗瘧有效成分，菊科艾屬植物用于治療瘧疾，中國古代醫書中早有記載。我國于20世紀60年代首次從傳統中藥黃花蒿中提取出青蒿素，繼而發現青蒿素衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯和雙氫青蒿素的抗瘧作用較青蒿素高數10倍。我國上世紀70～90年代研究開發了蒿甲醚、青蒿琥酯和雙氫青蒿素(科泰新)。由于惡性瘧原蟲普遍對氯喹等多種抗瘧藥產生抗性，抗氯喹惡性瘧已遍及全球80多個國家和地區，占惡性瘧流行區的85％以上，云南從20世紀80年代中期以來逐漸停止使用氯喹治療惡性瘧現癥病人，開始青蒿素類藥物，海南的情況與云南相似，目前國外已有50多個國家廣泛使用該類藥物治療惡性瘧。

2 惡性瘧原蟲對青蒿素類藥的敏感性

為探索惡性瘧原蟲對氯喹替代藥青蒿素類藥物敏感性現場體外監測方法，楊恒林等1988年開展了現場試點研究，結果證實自制青蒿琥酯涂藥測定板，測定板藥效穩定，測定結果可靠。在此基礎上先后制作了蒿甲醚、蒿乙醚、還原青蒿素多種藥物測定板，并在云南南部、西部、東南部及中部設點對來自境內14個縣(市)及境外緬甸、老撾的300余例惡性瘧測定了對以上藥物的敏感性，結果顯示，云南及境外惡性瘧原蟲普遍對氯喹、哌喹、防瘧2號片產生了抗性。研究結果還證實惡性瘧原蟲對青蒿素類藥物的敏感性呈下降趨勢。海南省的監測結果亦然。

3 臨床療效的監測

20世紀80年代以來，為證實抗瘧新藥對抗氯喹惡性瘧疾的療效，提供體內敏感性基線數據和探索防止和延緩抗氯喹惡性瘧原蟲對新抗瘧藥產生抗性的方法，楊恒林等參照WHO推薦的體內臨床觀察法，結合各種藥物的特性，對青蒿素類藥物進行了較系統的研究。結果顯示青蒿素類藥物對多重抗性惡性瘧具有作用快、療效高、安全、副作用小等優點。青蒿類藥物的治療效果取決于療程和劑量，蒿甲醚針劑480mg 5d療程治愈率在70％～90％，600mg 5d療程治愈率在90％以上。蒿甲醚片劑500mg 5d療程治愈率為70％～80％，600mg 5d療程治愈率達95％以上。青蒿琥酯針劑240～300mg 2d療程治愈率為20％～50％，片劑600mg 1d療法治愈率為0％～20％，400mg 5d療法治愈率50％～60％，600mg5～7d療法治愈率達85％～95％。青蒿素類藥物分別與磺胺多辛、乙胺嘧啶、苯芴醇等藥伍用，可減少青蒿素類藥物的劑量，縮短療程，提高治愈率，有利于阻斷傳播，防止抗藥性惡性瘧的擴散，有助于延緩或防止抗藥性惡性瘧原蟲抗性，延長新抗瘧藥使用壽命。

4 延緩惡性瘧對青蒿素類藥物抗性的研究

為探索延緩惡性瘧原蟲對青蒿素類藥物抗性，楊恒林等在WHO和國家衛生部等支持下完成了以下研究。

4．1 惡性瘧原蟲青蒿琥酯抗性株的培育 采用Trage等體外連續培養惡性瘧原蟲的方法和間斷接觸于青蒿琥酯的方法，對采中老、中緬邊境地區的惡性瘧原蟲培育出1株高度抗青蒿琥酯惡性瘧原蟲株。

4．2 惡性瘧原蟲青蒿琥酯抗性株與敏感株(親代)對8種抗瘧藥和2種抗生素敏感性的比較研究 結果顯示青蒿琥酯對惡性瘧原蟲青蒿琥酯抗性株的半數抑制量(LD₅₀)比敏感株(親代)高出7.9倍。蒿甲醚、雙氫青蒿素、甲硝唑、諾氟沙星對抗藥性株的LD₅₀比敏感株高出4.5、4.4、26.5及7.1倍。發現該株瘧原蟲對青蒿素類藥物、甲硝唑、諾氟沙星有交叉抗性；咯萘啶對抗性惡性株的LD₅₀比敏感株高出1.9倍，似可認為惡性瘧原蟲青蒿琥酯抗性株對咯萘啶有交叉抗性。氯喹、本芴醇、萘酚喹、甲氟喹對抗性株的LD₅₀雖有所上升，但幅度小于50％(9％～35％)，其差別無統計學意義；奎寧的LD₅₀無明顯變化，提示對這5種藥物無交叉抗性。

4．3 聯合用藥的體外增效實驗 研究結果顯示，青蒿琥酯分別與本芴醇、氯喹、甲氟喹、奎寧等藥聯用對惡性瘧原蟲青蒿琥酯抗性株的LD₅₀明顯低于單一用藥，聯用組與單一藥物組LD₅₀比值之和均＜1，提示青蒿琥酯分別與本芴醇、氯喹、甲氟喹、奎寧等藥物聯用在體外對惡性瘧原蟲青蒿琥酯抗性株有明顯的增效作用。

4．4 臨床研究 (1)開展了對抗青蒿琥酯惡性瘧原蟲無交叉抗性并且與青蒿琥酯聯用有增效作用的方案的5個方案進行臨床預初試驗。共觀察328例，篩選出增效最明顯的1～2個方案。(2)發現青蒿琥酯與某些藥物萘酚喹聯聯用，2d和3d療法治療惡性瘧療效明顯，殺滅瘧原蟲時間和控制癥狀時間均在2天內，治愈率近95％，保留了這2種藥物各自的優點，克服各自的缺點。(3)青蒿琥酯與萘酚喹聯用3d療法治療間日瘧44例，病人的退熱時間、瘧原蟲無性體轉陰時間均在36h內，一個月內復發率為2.5％，5個月內累計復發率為10.8％，6個月內累計復發率為17.2％，與李興亮等在同一地區用標準的氯伯8天療法治療間日瘧的療效相似；病人依從性、全程足量率明顯高于氯伯8天療法。(4)所有病例治療3d后均未查到配子體，提示以上方案對惡性瘧原蟲和間瘧原蟲配子體似有一定的抑制和殺滅作用。(5)延緩惡性瘧原蟲抗性的研究，惡性瘧原蟲接觸青蒿琥酯／萘酚喹聯后，培養65d(共用藥2次)及接觸藥物前和接觸藥物后的LD₅₀、LD₉₅相比，后者的LD₅₀、LD₉₅低于前者。第1、2次接觸藥物后瘧原蟲恢復正常生長(感染率達3％以上，同用藥前水平)時間分別為24d和37d。第3次接觸藥物后培養觀察了90d，瘧原蟲均未能恢復正常生長(已死亡)。整個觀察期間無藥對照瘧原蟲一直生長良好。惡性瘧原蟲單一接觸青蒿琥酯，培養68d(共用藥4次)和129d(共用藥7次)LD₅₀。上升分別較親代上升2.2(30.6／9.6)和7.9(85.1／9.6)倍，129天內，接觸藥物7次，每次接觸藥物后15～20d(平均17.6d)瘧原蟲恢復正常生長。結果提示青蒿琥酯／A聯用可有效延緩惡生瘧原蟲對這2種藥物抗性。

5 抗瘧藥應用開發的展望

隨著惡性瘧原蟲抗性的出現與發展，使惡性瘧化療面臨嚴峻挑戰。為克服這一技術難題，WHO及有關國家近40年來對30余萬種化合物進行篩選研究。目前可替代氯喹治療惡性瘧的藥物僅見我國研制的青蒿素類藥物、咯萘啶及國外研制的甲氟喹和鹵泛曲林。最近的研究結果顯示，青蒿琥類藥及咯萘啶的敏感性出現下降跡象口]，在抗性最為嚴重的泰緬、泰柬邊境地區。已有50％以上的病人難以用甲氟喹、鹵泛曲林治愈，可見抗瘧藥開發周期長，難度大，惡性瘧原蟲對新抗瘧藥抗性難于避免。甚至可以說抗性產生速度快于藥物開發速度。青蒿素類藥是治療瘧疾最好的藥物，這是中國對人類作出的杰出貢獻。我國青蒿素類藥的臨床應用研究(主要現場在云南和海南)、敏感性監測等處于世界領先水平。這些研究成果有助于延緩惡性瘧原蟲對青蒿素類藥物抗性的產生與發展，克服全球公認的抗性問題；有助于間日瘧的根治率，解決間日瘧根治困難等難題。

青蒿素類藥物清除瘧原蟲需要5～7d(標準療程5～7d)，但由于控制臨床癥狀快(2d內)，相應顯得療程較長，難以達到全程，不利于延緩抗性的產生與發展。間日瘧方面的主要問題是缺乏安全有效的根治藥物。伯喹是目前能根治間日瘧和殺滅惡性瘧配子體的唯一藥物，該藥毒副作用大，根治間日瘧療程長，病人依從性低，難以達到全療程。要解決這些問題，聯合用藥無疑是最有效的途徑之一。

目前有限的研究結果顯示青蒿素類藥物與某些藥物伍用均有提高治愈率，減少藥量，提高療效等作用。體外研究結果顯示抗青蒿琥酯惡性瘧原蟲除對同類藥中的其他藥有交叉抗性；對咯萘啶有交叉抗性的征兆；對氯喹、氨酚喹、甲氟喹、奎寧、苯芴醇、萘酚喹、甲硝唑、諾氟沙星無交叉抗性，與其中的某些藥物伍用有明顯增效作用。上述這些體內外研究結果為進一步擴大臨床研究提供了依據。只要有計劃有步驟加強臨床研究，可望在近期內開發出療程短(3d內)、療效高，對惡性瘧復燃率和間日瘧復發率低，有利于延緩惡性瘧抗性抗性和提高間日瘧根治率的復方劑型或配方。

縱觀瘧疾流行和人類同該病斗爭的歷史，不難看出人類同該病的斗爭將是長期而艱巨的，隨著時間的推移，瘧疾的治療與傳染源的管理將越來越顯得重要，抗瘧藥的地位也將更加突出。迫切需要研究開發青蒿素類復方劑型和新抗瘧藥，誰首先開發出療效好，療程短、作用全面(對惡瘧治愈率高、間日瘧根治效果好)、副作用小、依從性好的藥物，誰將搶占市場。從青蒿素類抗瘧藥的研究開發提示中國傳統的中草藥對抗擊人類疾病，特別是危害嚴重的疾病仍然具有重大的潛在價值，完全有可能從中開發特效藥物。抗瘧藥市場廣闊，無疑會產生可喜的社會和經濟效益。只要有關部門重視，統一規劃，研究單位與生產研究密切配合，充分利于現代新成果，相信在不遠的將來定會開發出更好的包括復方劑型在內的新抗瘧藥。