論基因興奮劑的類型和預防

摘要：當前的世界反興奮劑工作取得了長足的進步，傳統的興奮劑，如刺激劑、合成代謝類激素內固醇等都逃不出被檢測出來的命運，也正是因為這些傳統的興奮劑得到了有效的控制，一些運動員轉而尋求其他方法來提高運動成績，基因興奮劑就是其中可能的選擇之一。世界反興奮劑組織(WADA)定義基因興奮劑為非治療目的使用提高運動能力的基因、遺傳構件和（或）細胞。近年來，基因療法取得長足的發展，如用來治療貧血的促紅細胞生成素基因（EPO），治療重癥肌無力的胰島素樣生長因子（IGF-1）基因等，這些技術同樣可能被作為基因興奮劑而濫用。因此，盡快制定法律法規、研究檢測基因興奮劑的方法、保護運動員的健康和比賽的公正性是十分必要和緊迫的。就興奮劑的發展史、可能的幾種基因興奮劑、防止濫用等進行了闡述。

關鍵詞：基因興奮劑；濫用；促紅細胞生成素基因；反興奮劑

中圖分類號：G804.2文章編號：1009-783X(2007)02-0079-03文獻標識碼：A

收稿日期：2006-09-06

作者簡介：李和標(1969－)，男，安徽肥西人，碩士，講師，研究方向為運動生理及體育教育訓練；李宏（1964－），安徽合肥人，副教授，研究方向為體育教育訓練。

作者單位：安徽農業大學體育部，合肥，230036

Dept.ofP.E.，AnhuiAgriculturalUniversity，Hefei230036，China.從公元前3世紀的古代奧林匹克運動會起，運動員就嘗試飲用各種白蘭地或葡萄酒混合飲料，或者食用蘑菇，以便獲得附加的“力量”來戰勝對手。甚至有用士的寧一類的生物堿與酒精混合在一起服用，以尋求刺激效果的記載。

到了近代，為在比賽中獲勝而服用各種飲品和制劑的做法依然流行。在19世紀中有不少關于比賽選手服用興奮劑的記載，而且大部分都發生在1896年舉行第一屆現代奧運會之前。1865年，在荷蘭阿姆斯特丹舉行的一次游泳比賽中首次報道有運動員服用興奮劑。此外，歐洲的自行車運動員也為了增強耐力而服用一種海洛因和可卡因混合制成的興奮劑Speedball。當時，歐洲常舉行一種日夜不停、持續進行144小時的自行車六日賽，這種比賽特別消耗體力。據報道，參加六日賽的比利時運動員比賽時吃一種藥物浸泡過的糖片，為了同比利時運動員抗衡，法國運動員服用咖啡因片，而英國運動員則吸入純氧并用白蘭地送服士的寧、海洛因和可卡因?？傊\動員們不擇手段，想方設法提高成績，奪取比賽的勝利。這些自行車運動員的“取勝秘訣”很快便傳遍了整個體壇。進入20世紀50年代后，服用興奮劑的運動員人數急劇增長。1952年，在挪威奧斯陸舉行的冬季奧運會上首次發生與苯丙胺有關的興奮劑事件：幾名速度滑冰運動員因服用苯丙胺而在預賽中虛脫，后經醫生的救治轉危為安。奧運會歷史上著名的“苯丙胺悲劇”終于發生。在1960年的羅馬奧運會上，丹麥自行車運動員克努德#8226;詹森在公路自行車賽中死亡。當時的報道披露，詹森死前曾服用酒精和苯丙胺混合劑。詹森的死使國際奧委會下定決心開展反興奮劑斗爭。1961年，國際奧委會醫學委員會（IOCMedicalCommission）成立于希臘雅典。1967年，英國歷史上最杰出的自行車運動員、1965年世界冠軍湯米#8226;辛普森在環法賽第13天比賽途中死于法國境內的旺圖山峰。辛普森的死使人們感到震驚，但悲劇并沒有到此結束，因濫用能提高成績的藥物而死亡的運動員名單還在不斷擴大。迫于形勢，國際奧委會在1968年的格勒諾布爾冬季奧運會和墨西哥城夏季奧運會上，第一次在所有比賽項目中正式實施了全面的興奮劑檢查。隨著時間的推移和科學技術的進步，運動員為提高成績而服用的藥物種類也在不斷變化^［1］。

1基因興奮劑

可以想象一下，2008年北京夏季奧運會，運動員們可能很輕松就打破眾多的世界紀錄。傳統的興奮劑測試方法所測出的各項指標均為陰性，與以往不同的是運動員的運動成績的提高，不是依靠服用類固醇等傳統的藥物，而是依靠因基因改變而提高的力量和耐力，這種想象并非不可能。

基因療法是用來改變受損或者致病基因，這項技術對治療疾病將是革命性的。然而，一些運動員和教練員也將目光投向基因治療這項科技。作弊者將可以提高身體素質的基因植入體內，借助基因療法進行不公平的競賽，基因興奮劑由此誕生了。使用基因興奮劑（genedoping）就是指利用可提高運動成績的DNA，對運動員進行基因改造，以獲取競技優勢^［2］。生物技術的發展已經發現了基因療法能促進紅細胞的生成，這種療法是用來治療嚴重貧血患者的。但是這種技術可能會被運動員用來提高有氧代謝能力。另一種基因技術是用來治療肌肉嚴重退化的重癥肌無力患者，研究人員已經在老鼠和狒狒的實驗中獲得了成功。這種基因技術可以提高特定部位肌肉的力量，如肱三頭肌、股四頭肌等。根據不同競技項目的要求，基因技術能夠對人體不同部位的肌肉進行特定的改造，注入了增強肌肉基因的標槍運動員，打破世界紀錄易如反掌。將促進血紅細胞增長素的基因注入馬拉松運動員體內，許多人都可以輕輕松松地跑完全程，并突破2小時大關，到那時，那些注射了可以增加爆發力基因的短跑運動員，會輕松地打破100m世界紀錄。借用基因技術注入增高荷爾蒙，籃球運動員可以很快增加身高。與傳統的興奮劑相比，基因興奮劑的效力大得多。這一技術一旦成熟，那些鋌而走險的運動員肯定對它趨之若鶩，毫無疑問，基因興奮劑將成為下一代興奮劑的“主角”。

1.1幾種可能的基因興奮劑

1.1.1促紅細胞生成素(EPO)基因

當初發明EPO時，目的是為了改善人類生活質量。EPO是一種人體蛋白，可以刺激人體產生更多的載氧紅細胞，幫助血液運輸氧，從而可以用來緩解腎衰病人和化療病人的貧血癥狀。由于其可以幫助血液將更多的氧輸送到缺氧的肌肉，從而增加運動員的耐力，于是自行車和長跑等運動員開始將EPO作為興奮劑使用^［3］。EPO是一種傳統興奮劑，由于使用這種興奮劑可增加血液中紅細胞含量，從而提高運動成績，許多運動員都冒險服用它。不過如今對于這種興奮劑的檢測手段也越來越先進，增加了違禁使用的風險。但是借助于基因治療手段，目前可能出現的新情況是，若將這種興奮劑的產生基因注入人體，在身體里形成一個局部的荷爾蒙制造基地，那么傳統的尿樣和血樣檢測都無法查出^［4-5］。這種利用基因技術在人體內產生的合成型促紅細胞生成素被稱為基因型促紅細胞生成素，由于它是內源性的，它更加不易被檢測出來，因此隱蔽性就更大了。

1.1.2胰島素樣生長因子（IGF-1）基因

Sweeney^［7-8］等和哈佛大學的Rosenthal等應用IGF－１來改變肌肉功能的嘗試。他們選擇了轉基因技術中常用的腺相關病毒（AAV）作為載體，使其攜帶上只在骨骼肌中產生IGF－１的合成基因。研究人員將IGF-1基因植入大鼠肌肉中，結果這些大鼠的肌肉大小和力量增加了15%至30%，觀察發現，這些大鼠在爬樓梯運動時，肌肉力量可成倍增加。這一結果表明，如果健康的運動員接受了IGF-1基因的肌肉注射，再接受訓練，肌肉會更加強壯，效果會更加持久，肌肉損傷會更容易克服。研究人員將帶有一種只在骨骼肌中生成IGF-I的合成基因的病毒注射在老鼠身上。在給年輕老鼠注射了這種AAV-IGF-I合成物后，老鼠肌肉的平均大小和增長率比對照組增加了15%到30%。而對于那些已經中年的老鼠，注射的藥劑使它們在年老時肌肉不再變得衰弱。他們認為在人類身上也可以產生同樣的效果，他們希望在以后的幾年里能夠在患有肌肉營養不良癥的人身上實驗這項技術。如果成功的話，這項方法將用來治療那些由于肌肉萎縮而導致面臨失去獨立生活能力的老人。

在日常的訓練中，肌肉拉伸會發出某種化學信號，促使IGF-I因子的自然生成。對于老年人和肌肉萎縮癥患者，這個過程的效率變得相當低下。研究人員想出的辦法，就是人為地給他們的肌肉增加IGF-I因子，用化學的方法模擬鍛煉的效果。IGF-I基因療法不僅能夠使運動員按照自己的需要塑造各處的肌肉，還能讓他們不必擔心受傷的危險。對那些需要靠補充更多體力的運動員來說，能使老鼠變得如此“強大”的故事聽起來十分誘人。也正是由于如此誘人，世界反興奮劑組織將這項技術列入了“黑名單”。但是暫時無法阻止所謂的“基因興奮劑”，因為像這項技術一樣，對基因改造的檢驗也剛剛起步，而且，檢測這類藥物將比其它類別的興奮劑困難許多。

1.1.3血管內皮細胞生長因子(Vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)

血管內皮細胞生長因子(VEGF)是體內一種強效力的促血管生成因子，能直接或間接參與血管生成，用以治療老年人因肢體末端供血不足而引起的組織壞死。如果運動員利用這種治療技術增加血管的生成，將會大大增加組織的氧氣和營養供給，如肺、心臟、肌肉和身體的其他部分，這些組織和器官將變得不易疲勞^［9］。

1.1.4肌肉生長抑制基因（Myostatin基因）

1997年McPherron等^［10-12］研究發現一種分泌型生長、分化因子，其作用特征是在骨骼肌中特異性表達，對肌肉生長有負調控作用，該基因突變可導致骨骼肌肥大，大量實驗證明肌肉生長抑制素參與了骨骼肌疾病的發生。最新研究發現Myostatin基因是TGF-β(transformingrowthfactor-beta)家族成員，能通過抑制肌肉前體細胞的繁殖而發揮肌肉生長負調控因子的作用。是肌肉組織的一個負調節因子，具有抑制肌肉生長的作用，由肌細胞生成，只要抑制其功能，肌肉就會不受限制的生長。一所大學的研究小組做過“超級鼠”的實驗，通過阻抑Myostatin的活性，使肌纖維肥大與增生，被改造的小鼠比正常的小鼠要多出許多的肌肉重量。肌纖維增大增粗而得到的肌肉生長，使得結締組織也更加強壯。不僅如此，它還可提高胰島素敏感度，使身體脂肪的比例減少。

1.1.5β-內啡肽（β-Endorphins，β-EP）

疼痛是人體一種不可忽視的警告信號，大強度運動造成血乳酸的積累，刺激肌肉痛覺神經末梢，引起肌肉酸痛，這種酸痛如果得到緩解將會幫助運動員提高運動成績。減輕疼痛最常用的藥物是鎮痛類物質，如β-內啡肽（β-EP），β-EP是體內具有多種免疫調節功能的神經肽之一，在神經內分泌免疫網絡中是一關鍵的免疫遞質，有神經免疫肽之稱^［13］。β-EP在體內的主要生物學功能有鎮痛、維持神經內分泌環境相對穩定、對機體的免疫系統進行調節等。

1.2興奮劑的危害

1.2.1對運動員身體的危害

基因興奮劑與其他興奮劑一樣，對人體存在潛在的副作用?；虔煼ǖ母弊饔靡延袌蟮馈Ｔ诿绹?，已有一位肝功能失調的病人在參加基因治療的臨床試驗中死去，兩位免疫失調的歐洲兒童在接受基因療法后出現白血病癥狀。這種可怕的基因興奮劑將改變體育運動的初衷，體育不再是為了強身健體，而是危害健康了，比如：使用血紅細胞生成素基因興奮劑最大的危害是無法控制血紅細胞的產量。因此，使用者很有可能會產生外周的血栓和心血管問題，是由高血液密度引起的，對心臟和腦有嚴重的影響。過度增加血液紅細胞數量，血液就會變得黏稠，心臟不得不像水泵一樣迫使黏稠的血液通過窄小的血管，這樣，很可能導致接受基因治療的人患高血壓和中風^［14］。IGF-1會造成肌肉體積的過度增長，由于骨骼、關節和其他聯結性組織沒有相應的發展，這會增加這些聯結性組織損傷的可能性。由于IGF－１是一種強效生長因子，故具有誘發腫瘤的危險，肌肉在短時間內增長速度太快，可能會引起骨折或肌腱斷裂，也許對于職業運動員和健康的年輕人來說不太可能，但對于本身就可能存在骨質疏松癥的老年人就比較危險。此外，IGF-1對機體各器官（心臟、肝臟和肺等）有較大的危害。通過基因療法產生的特性、能力以及帶來的各種問題有可能遺傳給下一代^［15］。

1.2.2對周圍環境的危害

運動員接受了基因療法，其經過基因修飾的細胞脫落或者排泄將會對周圍環境造成污染。對與之密切接觸的人構成了一種威脅，因為他們可能遭到不情愿的基因污染。正常接受基因治療的病人在接受基因療法后，他們分泌物、血液、排泄物要在醫院接受檢測以確保沒有污染方可出院。盡管在臨床研究中，沒有發現基因受到污染的患者，但是當運動員濫用基因興奮劑時，對環境的污染將難以控制。

2防止基因興奮劑濫用的手段與方法

雖然目前還沒有能檢出基因興奮劑的有效方法，但是為了取得反基因興奮劑戰斗的主動權，WADA已于2003年將基因興奮劑列入禁用藥物之列。WADA主席龐德說：“我們希望金牌給予那些誠實競爭的運動員，而不是他們背后的藥劑師或技術人員；我們需要的是運動員，而不是角斗士；我們需要的是真正的人，而不是突變體”。同時，WADA和美國反興奮劑機構（USADA）正在加速研究和開發新的遺傳學檢測技術^［16］。

奧林匹克反興奮劑斗爭形勢雖然嚴峻，但令人感到鼓舞的是，以國際奧委會為首的國際體育組織和各國政府面對興奮劑并未停止戰斗。自1964年東京奧運會正式提出反對使用興奮劑以來，反興奮劑的斗爭已持續40多年。隨著科學技術的進步及檢測手段的不斷完善，興奮劑的使用有所控制。然而，在科技進步的同時，一些新藥物與手段也不斷出現，特別是隨著基因技術的發展，基因興奮劑成為目前反興奮劑工作者所面臨的最大難題。

2.1開展國際合作，制定法規，形成強大的反基因興奮劑輿論和宣傳攻勢

為了有效地防止濫用基因興奮劑，WADA把基因興奮劑列入禁用方法只是第一步，WADA應當在反對基因興奮劑工作中起著領導作用。在反興奮劑問題上達成共識，開展全球合作，已成為近年來奧林匹克反興奮劑斗爭的發展趨勢。為了更好地防止濫用基因興奮劑，各國之間的協作是必要的，各國的反興奮劑研究機構應當協作研究檢測基因興奮劑的手段。國際奧委會應組織各國的制藥企業簽訂協議，承諾不生產、銷售基因產品用于運動員提高運動成績。

2.2加大投入，合作開展基因興奮劑檢測技術研究

讓人感到棘手的是：基因興奮劑和此前的興奮劑藥物不同，尿檢或者血檢均不能有效查出，原因在于它是從細胞水平增強人體天然細胞功能來發揮作用的。目前唯一可用的方法就是肌肉活組織切片檢查，但是很明顯，運動員參加比賽時，不可能讓檢測人員切掉一塊肉，因此遠遠不像取尿樣或血樣那么簡單，所以目前的方式操作性不強。國際反興奮劑機構和美國反興奮劑機構正在合作研發新的基因興奮劑檢測技術，比如成像技術和分子學方法，1998年國際奧委會和歐盟合作出資300萬美元，啟動了一個關于促紅細胞生成素（EPO）和生長激素（hGH）檢測方法的研究計劃。為了能在悉尼奧運會上推出新的具有威懾性的檢測技術和方法，一個由多國科學家聯合組成的研究小組爭分奪秒地加緊進行該項研究。1999年，澳大利亞政府也為澳大利亞興奮劑檢測實驗室專門撥款300萬澳元，用于高難度的興奮劑檢測研究，其中包括在悉尼奧運會上檢測EPO的計劃。2000年8月，在歷時幾年的關于檢測EPO新方法的研究獲得成功的基礎上，國際奧委會正式批準在悉尼奧運會上進行血檢和尿檢相結合的EPO檢測。在2002年鹽湖城冬奧會上，也依照悉尼奧運會模式，進行了血檢結合尿檢的EPO檢測，并依靠經過改進和提高的檢測技術，查獲了違禁使用第二代EPO的3名滑雪運動員。目前，國際奧委會資助的其他藥物檢測研究項目也已取得了進展^［17］。

2.3加大教育力度，讓運動清楚使用基因興奮劑的危險性

許多運動員沒有充分認識使用基因興奮劑的對身體可能造成的危害性。因此，盡最大努力對運動員和他們身邊的工作人員，如教練、隊醫等進行反興奮劑教育顯得十分重要。運動員們了解到的往往是基因興奮劑的優點，使得他們被誘惑試圖去使用基因興奮劑，特別是當知道這種興奮劑不易被檢測到的時候。要讓運動員知道基因療法是用來治療特定疾病的，濫用興奮劑對自己、他們的親人、周圍的環境都會有一定的危害性。反基因興奮劑的教育優秀運動員是主要的教育對象。

3結論

全球的科學家都試圖研究如何利用從人類基因組計劃中取得的信息。基因療法就是其中之一：改變受損基因和致病基因。如果運動員試圖運用基因療法來提高運動成績，將對運動員的健康產生危害，也將破壞體育比賽的公平、公正準則，違背了奧運精神。目前尚沒有檢測基因興奮劑技術和方法，各國政府和體育組織應攜起手來及早制定反基因興奮劑的法律，嚴懲基因興奮劑濫用者。加大投入，協作研究基因興奮劑的檢測方法與手段。

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