蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣形成機理和治療進展

【關鍵詞】 蛛網膜下腔出血；腦血管痙攣；治療

文章編號：1003-1383(2007)03-325-04中圖分

類號：R 587.1文獻標識碼：A

蛛網膜下腔出血(SAH)后腦血管痙攣(CVS)是患者病殘和死亡的主要原因［1］。SAH后CVS分為早期痙攣和遲發痙攣(DCVS)，前者常見于起病后，歷時短暫(數分鐘至數小時)，后者多發生于痙攣后5－15 d。CVS是SAH后最嚴重的并發癥之一，病死率為無血管痙攣的1．5－3倍。近年來，隨著分子生物學技術的發展，對SAH導致的CVS機制進行不斷的深入研究，治療方法有了新的進展，綜述如下。

一、SAH后CVS發病機制

腦血管痙攣的發病機制目前尚不十分明了，可能與氧合血紅蛋白、NO、內皮損傷、平滑肌細胞內離子泵功能的紊亂和蛋白激酶C的激活、血管壁炎性反應以及血管細胞的增殖反應有關。最近研究認為氧合血紅蛋白是動脈壁收縮的早期因素，也是目前較為肯定的致血管痙攣的物質。SAH后血管壁長時間浸泡在積血中，導致其收縮和舒張的自我調節機制紊亂，管壁順應性及舒張功能下降，收縮功能增強以致引起CVS［2，3］。Kwon發現［4］氧合血紅蛋白在引起血管痙攣的同時，在腦血管平滑肌內出現RHO/RHO激酶和PKC的轉移，其移動的范圍和數量與氧合血紅蛋白發生作用的程度一致，提示氧合血紅蛋白可能通過RHO/RHO激酶和PKC

作者簡介：黃靈團(1964-)，男，廣西河池市人，主治醫師，醫學學士。信號系統發生收縮血管的作用。另一個可能引起CVS的物質一氧化氮(NO)是由血管內皮細胞產生，它利用L－精氨酸通過一氧化氮合成酶形成的一種強有效的血管擴張物質即內皮釋放舒張因子，起著強有力的舒血管作用。實驗研究證實［5］，內皮細胞型一氧化氮合成酶與CVS的關系顯示血管內皮損害和一氧化氮合成酶的消耗在血管痙攣中起重要作用。SAH后蛛網膜下腔凝血塊釋放氧合血紅蛋白能破壞痙攣血管動脈外膜一氧化氮合成酶，抑制NO的合成，NO的減少使鳥苷酸活性下降，血管平滑肌細胞內環鳥苷酸基礎水平下降，從而對NO 的反應性下降，血管不能維持正常的舒張功能，導致血管痙攣。

以往研究證實痙攣血管平滑肌細胞的壞死和內皮細胞的剝離是形成CVS的機制之一［6，7］，Zubko等1999年首先報道臨床上因CVS而死亡者尸體基底動脈內膜存在凋亡細胞，SAH 后有多種致痙物質，尤其是血液降解物質，如氧合血紅蛋白、膽紅素和高鐵血紅蛋白，各種刺激因子作用于血管內皮細胞和平滑肌細胞導致血管痙攣，Ogiharak報道在氧合血紅蛋白刺激鼠動脈血管平滑肌細胞的實驗中應用免疫組化的方法發現了大量的凋亡細胞，表明用氧合血紅蛋白刺激后平滑肌細胞的凋亡可能是SAH 后遲發型CVS的機制之一。SAH 很可能由于血管平滑肌鉀通道活性降低，使平滑肌細胞去極化而導致血管收縮，成為SAH后血管功能障礙的一個重要因素［8，9］。另外內皮素受體位于血管平滑肌細胞上，被激活后導致平滑肌細胞內鈣離子濃度升高，平滑肌收縮導致CVS［10］。而蛋白激酶C(pvotein kinase C，PKC)是一種鈣敏感蛋白激酶，其活性增加可促發遲發性腦血管痙攣。SAH 后腦動脈PKC活動增強，提示PKC可能在發病機制中起作用；Wickman等［11，12］用PKC抑制劑處理血管模型，結果顯示可使血管痙攣減輕。最近研究發現，用p38促分裂原活化蛋白激酶抑制劑處理狗，可使p38的表達明顯降低，與炎癥相關的介質表達也明顯減少，血管痙攣明顯減輕。

研究還發現，腦動脈周圍的血凝塊分解代謝產物促使CVS的發生，而腦動脈壁繼發的免疫炎性反應為主的病理過程，使CVS程度進一步加重［13］。Nenl首次提出SAH 后CVS是血管發生病理改變的結果，其中一個重要證據是DCVS在SAH后數日內發生，持續約兩周，這與炎癥發生的時相基本一致。SAH后痙攣血管壁發生了明顯的結構性改變，包括內皮腫脹、平滑肌細胞增生、空泡變性、微壞死和外膜的增厚、炎癥細胞浸潤，分子生物學所揭示的SAH后DCVS的發病機制表明免疫炎癥反應在其中的作用［14，15］。Kubota等發現大鼠SAH模型在2－5 d內蛛網膜下腔可見較多的T細胞和巨噬細胞，SAH后2天T細胞和巨噬細胞即達高峰，CD4/CD8比值明顯升高，且在蛛網膜下腔存在與遲發性超敏反應類似的一系列反應，他們認為CVS開始為細胞免疫，其后體液免疫也參與其中。始動抗原的來源及其性質尚不清楚，腦血管痙攣中存在諸多免疫炎性因素變化，但腦血管痙攣免疫炎性機制仍未完全明確。

二、SAH后CVS的治療進展

1.藥物治療 CVS藥物治療除3H療法外，鈣離子拮抗劑、類固醇類和非類固醇類抗炎藥等都是近年來研究的一些新的藥物治療方法。①鈣離子拮抗劑：腦血管痙攣后血管內皮細胞和平滑肌細胞Ca2+大量內流，通過引起平滑肌興奮收縮導致CVS的發生，鈣離子拮抗劑正是通過抑制這一過程達到解除血管痙攣的目的。目前認為效果較好的是尼莫地平，它是電壓型門控通道的Ca2+ 通道阻滯劑，為脂溶性，能透過血腦屏障選擇性地作用腦血管，全身不良反應小，起效快，可與多種藥物配伍。血管痙攣期最易因血管痙攣導致神經功能缺損，約半數病例血管痙攣表現為遲發性神經系統缺損，可緩解或發展為腦梗死，尼莫地平可減少與SAH相關的嚴重神經功能缺損，臨床狀況良好的患者(Hunt Hess分級I、Ⅱ、Ⅲ級)應盡早給藥(10－20 mg，靜脈滴注1 mg/h，連續14 d)［16］。尼莫地平還能降低Ⅳ 、V 級患者的死亡率和致殘率。在上述劑量下，一些患者會出現低血壓，可減慢給藥速度或減量。②非類固醇類抗炎藥：罌粟堿、NO控釋體和合成促進劑、血管內皮素抗體拮抗劑、抗氧化劑等均屬此類藥物。罌粟堿因其有直接擴張血管的作用，較早用于臨床腦血管痙攣的治療，通過Ca2+非特異性外移而抑制磷酸二酯酶活性，增加cAMP含量而解除平滑肌痙攣，但本藥作用程度和持續時間很難預測，個體差異大，Luer［17］等通過連續監測痙攣血管供血區的血氧飽和度，能更好的達到正確調整用藥劑量，持續擴張血管的效果。MacDonald［18］則在動物試驗中證明，并非所有的SAH后CVS對罌粟堿的敏感，隨著發病時間的延期和病情的嚴重性增加，血管的順應性和對罌粟堿的敏感性均降低，所以本藥應用越早越好，超過7天應用意義不大。文獻報道，將NO控釋體置于痙攣血管周圍能有效抑制血液因素引起的血管痙攣［19］。因此增加血管周圍NO的含量，可減輕CVS引起的損害，向腦室注射NO、L2精氨酸，或提高一氧化氮合酶活性可解除NO缺乏引起的CVS，采用鞘內注射的動物實驗已取得了良好的效果［20］。血管內皮素(ET21)在血管內外均產生強烈而持久的縮血管作用，Kastner等研究發現只有腦脊液中的ET21與CVS的形成有關［21］，Clazosentan(AXV2034343)是一種選擇性ETA受體阻滯劑，Vajkoczy等通過對SAH 患者進行隨機雙盲試驗發現，0.2 mg/kg劑量可以明顯降低SAH后CVS的發生［22］。脂質過氧化物在SAH后CVS的發生過程中起關鍵作用，Kemaloglu等［23］對腦池給予a2生育酚(a2tochopherol，抗氧化劑)預防和治療CVS進行了研究，結果發現，實驗組CVS程度較對照組明顯緩解。Bayar等［24］用抗氧化劑EGB2761處理SAH狗模型顯示，狗腦脊液中ET21濃度明顯下降，CVS程度顯著減輕。由此可見，抗氧化治療可能是治療CVS的有效方法。③類固醇類抗炎藥：此類藥物具有抗炎和免疫抑制雙重作用，一般劑量主要抑制細胞免疫，大劑量也抑制體液免疫。大劑量甲基強的松龍能有效地防止DCVS的發生，并認為甲基強的松龍可作為SAH后DCVS的早期預防性用藥。類固醇類抗炎藥可能通過多方面的機制發揮其預防和治療DCVS的作用，如抗炎、免疫抑制雙重作用、穩定溶酶體膜、降低內皮細胞通透性等，還可非特性擴張腦血管。炎癥反應是DCVS發生后的重要機制之一，在炎癥反應的急性期，白細胞黏附是炎癥反應的標志，局部內環境的改變導致黏附分子的表達，使白細胞黏附于內皮，隨之出現遷移激活，并釋放出多種效應因子，有高度特異性的單克隆蛋白抗體(抗CD11/CD18單克隆抗體)，可以明顯預防DCVS的發生［25］。

2.非藥物治療 蛛網膜下腔積血是導致CVS發生的根本原因，盡快清除血腫和治療原發病是防治CVS的關鍵。早期手術(72 h內)能有效防止SAH后再出血和CVS等并發癥，改善預后。早期手術治療的風險較大，晚期手術盡管相對安全，但由于SAH后早期的再出血發生率較高，部分患者可能會因再出血而死亡，因此目前多主張早期手術。Ooboshi等報道轉染抗炎細胞因子IL211的基因實驗可明顯緩解血管痙攣引起的腦缺血癥狀。Watanabe等［26］轉移細胞外超氧化物歧化酶(ECSOD)基因治療CVS的實驗中顯示，ECSOD的基因轉移可減輕血管痙攣程度。而血管內成形術［27］除能輕度改變血管的結構外，也可破壞血管平滑肌的收縮作用。在SAH后CVS患者接受血管內成形術治療后，神經功能均獲改善。最近有學者在血管球囊擴張基礎上，置入顱內支架治療永久性血管痙攣，取得了效果，但材料昂貴，目前處于探索階段，國內應用較少。另外，腰穿放腦脊液也應用較多，在用等量生理鹽水置換并鞘內注射地塞米松，可迅速降低顱內壓，減輕頭痛、嘔吐、緩解頸項強直，預防腦疝形成，改善腦脊液循環，防止蛛網膜粘連及正常顱壓性腦積水，清除腦脊液中大量的血液，能減少蛛網膜下腔積血對血管臂的刺激以及氧合血紅蛋白和血小板裂解釋放的血管活性物質、5－羥色胺、前列腺素等化學因子的刺激，緩解腦血管痙攣，減輕腦膜刺激，鞘內局部應用地塞米松可起到抗炎、抗自由基、減少滲出，預防蛛網膜粘連，減輕腦水腫等作用。

綜上所述，CVS是多因素和多環節所致，隨著對腦血管痙攣機制的進一步研究，對這一機制的全面了解必將產生實質性的飛躍，從而帶動其治療的發展。

本文中所涉及到的圖表、注解、公式等內容請以PDF格式閱讀原文。