胎兒生長受限與內分泌變化研究進展

【關鍵詞】 胎兒生長受限；胰島素樣生長因子；內皮素；瘦素

文章編號：1003-1383(2007)03-0328-02中圖分

類號：R 714.431文獻標識碼：A

胎兒生長受限(fetal growth restriction，FGR)是指出生體質量小于其孕齡平均體質量的第10百分位者，或者小于其平均體質量的兩個標準差者，是圍產期主要的并發癥之一［1］。我國FGR發病率平均為6.39%，FGR的圍產兒死亡率約占產兒總死亡率的40%［2］。FGR病因多而復雜，有些尚不明確，近年來有資料報道FGR與其母體胰島素樣生長因子－1、內皮素與瘦素等分泌水平的異常改變有關［3］，現綜述如下。

一、FGR與胰島素樣生長因子

IGFs(IGF－1和IGF－2)在整個妊娠期對胎兒胎盤的生長起重要作用，它們能促進胎兒組織及胎盤的新陳代謝、促進有絲分裂和細胞分化。胎兒組織中表達IGF－1和IGF－2基因，在妊娠中晚期胎兒血液中IGF－2基因的表達比IGF－1基因的表達高3－10倍［3］。IGF－2通過對胎盤和胎兒胰腺的作用，從而促進胎兒的生長。Liu等［4］研究發現，影響胎盤生長發育的因子主要是IGF－2，在孕6周左右，IGF－2即隨絨毛膜外合體滋養層的侵入滲透到母體基質而形成蛻膜，說明IGF－2可能在滋養層侵入中發揮調節作用。Lopez等［5］進一步研究發現，小鼠缺乏IGF－2基因可導致妊娠中、晚期出現胎兒與胎盤生長遲緩，孕婦血清中的IGF－1不經過胎盤屏障，但可改變胎盤血流，能增加胎盤供給胎兒營養物質的轉運，能增加胎兒IGF－1的分泌。胎兒IGF－1能增加胎兒自身組織的同化過程，加速糖原、蛋白質和脂肪的合成，抑制蛋白質降解，并通過降低胎盤乳酸產生和胎盤對氨基酸的需要而影響胎盤的代謝［6］。在胎兒部分，從妊娠第18周到第40周正常發育的胎兒中IGF－1水平明顯增高，為母血循環中水平的1/4－1/5。由于胎兒的IGF－1不僅調節胎兒生長，而且具有協調胎兒和胎盤代謝的功能，孕婦、胎兒血清IGF－1降低，將會導致胎盤代謝、營養轉運功能下降，胎兒組織同化過程延緩，最終導致FGR的發生［7］。研究發現絨毛滋養層的IGF－1R的表達在FGR的發病機制中起重要作用［8］。細胞滋養層高表達的IGF－2有促進子宮血管生成作用，受IGF－2R的調節，IGF－2R表達于子宮肌層的內皮和子宮內膜的血管。胰島素樣生長因子結合蛋白(insulin growth factor binding proteins，IGFBPs)是一類結構相似的蛋白家族，已經證明IGFBP基因家族有6個成員，與IGF－1受體比較，它們與IGFs結合較密切。IGFBPs存在于血循環中，可加強或減弱IGFs對胎兒胎盤發育的作用，而又受營養和激素信號的調節。IGFBP－1主要由肝臟產生，主要在細胞水平上抑制IGF的活性。在人和動物妊娠由胎盤功能不全和胎盤缺氧引起的FGR中，IGFBP－1在胎兒循環中是增高的。在缺氧(2%O2)的特定環境下比正常環境下用放射免疫法測量IGFBP－1蛋白增加3－4倍［9］。

二、FGR與內皮素

內皮素(endothelin，ET)由21個氨基酸殘基組成的多肽，ET－1是最強的血管收縮素之一。胎盤血管對ET－1的收縮反應增強與FGR發展有關［10］。ET有兩種直接受體：

作者簡介：吳玉花(1966-)，女，廣西平果縣人，主治醫師，醫學學士。ETA、ETB。ETA受體是血管平滑肌的主要受體，主要集中在胎盤絨毛樹外圍部的血管周圍間質細胞和蛻膜細胞，與ET－1有高度的親和力，主要引起血管收縮；ETB受體主要位于內皮細胞，無特異性，可與內皮素的3種類型結合，通過旁分泌的前列環素引起血管舒張。由血管內皮細胞分泌的ET－1，主要作用于血管平滑肌并影響局部血流。而由胎盤合成的ET－1則是調節胎兒的血循環動力［11］。缺氧是主要造成ET－1釋放的刺激因素，FGR多合并缺氧及胎盤血管結構的改變，以及缺血性損傷，刺激內皮素的釋放，又反過來導致胎兒胎盤血液動力學改變，例如通過直接收縮胎盤血管及對其它血管介質的血管反應性，進一步增加胎盤血管阻力。在FGR時母體血循環中ET－1增高，胎盤ET－1的表達也升高，羊水中ET－1亦增高，表明ET－1是人類胎盤循環的重要調節介質，參與妊娠的病理變化機制［12］。

三、瘦素與FGR的關系

現已查明，瘦素是聯系胎兒神經內分泌系統與脂肪組織的中介蛋白質，并在整個孕期特別是妊娠中晚期調節胎兒體重增長發揮重要作用［13］。瘦素由脂肪細胞分泌后發揮其中樞和外周作用，能調節能量代謝和脂肪沉積，此外還有促進生長的作用。瘦素調節能量代謝的作用是通過控制攝食和運動實現的，胎兒生長發育最主要的影響因素是營養物質的獲得和利用，而這是通過胰島素及多種細胞因子調控實現的。胰島素促進脂肪合成增加，瘦素分泌增加，反過來瘦素又可直接作用于胰島β細胞的瘦素受體，抑制胰島素的分泌。胰島素和瘦素之間的雙向調節，共同影響胎兒體重。YildizLl等［13］的研究中證實FGR與新生兒及孕婦體內瘦素下降有關，臍血瘦素水平與新生兒出生體重顯著相關，母血瘦素水平、臍血瘦素水平及新生兒體重無相關性。Pighetti等［14］研究表明生長受限的胎兒在分娩時臍帶血清瘦素濃度顯著低于正常妊娠分娩的胎兒。同時發現FGR孕婦血清瘦索水平高于正常妊娠婦女，認為這種升高是由于小胎盤產生更多的瘦素進行代償或是對于早期組織缺氧的內在胎盤保護機制所致。Tommaselli等［15］亦報道合并FGR的孕婦血清瘦素水平高于正常組。這些研究說明母體血清瘦素水平不能反映胎兒生長發育狀況，不能作為判斷或預測胎兒體重的指標。而臍血瘦素水平可反映胎兒體內脂肪的沉積程度及胎兒的生長發育狀況，與胎兒生長發育密切相關。FGR臍血瘦素水平降低，與其胎兒指肪沉積減少、體重減輕有關，認為臍血瘦素水平可作為預測胎兒體重的臨床指標之一［16］。

綜上所述，胰島素樣生長因子－1、內皮素與瘦素在胎兒生長發育及FGR的發病中起著重要的作用，雖其機理并不完全清楚，進一步研究FGR患者上述三種激素與人體內其它各種激素之間的變化規律及其相互作用關系，對預防和治療FGR有現實意義。

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