自殺與謀殺：巨噬細胞保衛人類健康

如同社會一樣，人體也是個動態系統，不斷在新陳代謝的過程中尋找平衡，有時，也會出現細胞自殺或被謀殺的事情，無論你情愿與否……

很少有人會拿死亡來開玩笑。然而，美國電影《巨蟒與圣杯》卻這么做了。影片中，一名殯葬工人趕著已裝滿尸體的馬車，走過一個瘟疫肆虐的中世紀村莊，一路大聲吆喝：“家里有死人的，快把尸體帶出來！”聞聲，一個農人扛著一個老人，向殯葬工招手示意。可是，這顯然不是一具尸體，老人還在掙扎，不愿意上馬車。殯葬工起初拒絕將這位老人帶走，但農人執意要把老人放到馬車上：“雖然他還沒死，但他很快就會死掉！要是再把他留在家里，我們也要玩完！”老人有氣無力地辯解：“我明天就會好起來的。”但農人已很不耐煩，于是狠狠地敲了一下老人的頭部，然后把他扔上了馬車。

這無疑屬于謀殺。但對于科學家來說，這一場景似乎并不陌生：農人的做法與生物體（包括人類和動物）辨別并處理自身的瀕死細胞太相似了。

在今天看來，農人的確是過于冷酷無情。但在影片所反映的古老年代，他的做法卻可能是非常明智的，因為如果不把那位已病入膏肓的老人及時抬走，瘟疫就會在家中進一步蔓延。由于當時的醫療水平很低，就難免造成更大的災難。對生物體來說，把身上那些瀕死的細胞及時處理掉，同樣是十分重要的。如果健康的細胞不能及時把瀕死的細胞吞沒掉，后者就可能會分解，從而引起周圍的組織發炎，或者引發組織對死亡細胞所釋放出的物質進行免疫性攻擊。事實上，最近有多項研究結果表明，如果不及時把已死亡的細胞去除，就會引發炎癥、狼瘡和糖尿病等自體免疫性疾病。

活著還是死去是個問題

在生物體的生長發育階段以及成年后，隨時都有大量已死亡的細胞需要被清理掉。在一種被稱為“凋亡”的過程中，許多已受損害或不再被需要的細胞都會自殺。比如，人類胚胎開始時在手指和腳趾之間是有蹼狀物的，就像鴨蹼一樣，但在嬰兒出生之前，組成“人蹼”的細胞全都會自殺，“人蹼”也隨之消失。據估計，在幼鼠的胸腺中，每天都有大約１０００萬個細胞凋亡。其實，在任何動物的一生中，一旦體內的“衛士”——免疫細胞在成功抵擋危險微生物的進攻之后，免疫細胞都會像日本武士一樣“切腹自盡”。

毫無疑問，即使處于健康狀態，生物體內也存在著大量瀕死的細胞。許多科學家感興趣的是，細胞是如何自殺的？它們為什么要主動尋死？原來，生物體依靠一種被稱為“巨噬細胞”的免疫細胞來吞食凋亡細胞，從而解除凋亡細胞所帶來的危險。在緊要關頭，其他細胞也能完成這一任務。關鍵問題是：這些“殯葬工人”——免疫細胞是如何決定到底應該吞食這個細胞還是把它留下來不管。換句話說，免疫細胞是如何識別瀕死細胞和健康細胞的呢？

在過去十來年里，科學家已辨認出了多種巨噬細胞的表面分子，它們能夠識別自殺細胞。他們還在瀕死細胞的表面發現一種分子，它會請求巨噬細胞吞食瀕死的細胞。２００２年年底，科學家又發現了數種更為奇妙的巨噬細胞，它們會主動尋找那些瀕死細胞，并將其清除掉。不僅如此，科學家還發現，健康細胞會發出大意為“我還沒死”的“呼叫”，以此來提防那些東嗅嗅、西聞聞，四處尋找瀕死細胞的巨噬細胞“錯殺無辜”。科學家說，健康細胞的“呼叫”是一種“分子意義上的呼叫”，也就是說，細胞表面的某些分子能表明細胞的活性，并且這種信息能被巨噬細胞所識別。

凋亡時發信號但求一死

在研究如何清除凋亡細胞時，科學家們有一個假設，那就是巨噬細胞能夠識別位于自殺細胞表面的某種或某些物質。這些物質可被看作是一種信號，對巨噬細胞而言，這種信號的意思為“吃掉我吧”。大約在十年前，科學家首次發現一種被認為是發出“吃掉我吧”信號的特殊分子，它就是人體免疫細胞在凋亡過程中表面出現的磷脂絲氨酸分子，正是由于這種分子的“邀請”，巨噬細胞才來吞食正在自殺的免疫細胞。這不由得讓人想到，可能每一種能被巨噬細胞識別的凋亡細胞，其表面都存在那種能發出“吃掉我吧”信號的磷脂絲氨酸分子。

磷脂絲氨酸是存在于動物細胞膜里的一種類脂化合物。不過，它通常不會出現在細胞膜表面。在健康細胞中，磷脂絲氨酸存在于細胞膜內部。而在經歷凋亡過程的細胞中，有一種酶會將磷脂絲氨酸迅速推至細胞膜表面。于是，凋亡細胞就會發出“吃掉我吧”的信號。

幾年前，進一步的研究發現，巨噬細胞表面有一種蛋白質能與磷脂絲氨酸分子結合。該蛋白質被稱為“磷脂絲氨酸受體”，正是它引發了巨噬細胞吞食凋亡細胞的“食欲”。另外，還有研究發現，如果把該受體的基因引入通常不與凋亡細胞發生作用的細胞內，經過基因改造后的細胞同樣能識別并吞食瀕死細胞。

處理“尸體”前先搔癢癢

科學家還發現，在處理細胞“尸體”方面，還有其他一些受體在發揮作用。比如，巨噬細胞表面有一種被稱為“清道夫受體”的蛋白質，它們能讓巨噬細胞與一些不同的類脂化合物結合。不過，生物學家對此類受體在清理細胞“尸體”過程中所發揮的具體作用還不太清楚。令人難解的一點是，某些“清道夫受體”既可與磷脂絲氨酸結合，又能與其他一些分子結合，所以很難判斷到底是誰發出了“吃掉我吧”的信號。另外，科學家只知道巨噬細胞表面有一些受體不與磷脂絲氨酸及其他已知分子結合，卻不清楚它們究竟是在同什么分子結合。因此，科學家提出了一種叫做“拴與搔”的理論，認為這些受體的作用首先是幫助巨噬細胞緊貼（就好比是拴住）瀕死細胞。接著，磷脂絲氨酸與受體結合。最后，巨噬細胞才會將瀕死細胞吞沒。打比方來說，受體先為瀕死細胞搔了一下癢癢，然后巨噬細胞才將其吃掉。

關注細胞死亡創造生機

盡管對生物體清理其內部瀕死細胞的細節還了解得不夠清楚，但此方面研究的醫學意義卻正在變得越來越清晰。在英國，甚至已出現了一家以此為主業的生物技術公司，專門研發針對病情來加速或延緩凋亡細胞清除過程的新療法。

適當及時地處理掉瀕死細胞，對控制炎癥具有十分重要的意義。首先，如果巨噬細胞能在瀕死細胞死亡、爆裂之前就將其吞掉，就能徹底阻止炎癥的發生；其次，巨噬細胞在吞食細胞“尸體”時會分泌一些化學物質，這些物質能抑制其他參與制造炎癥的免疫細胞的生長。

舉例來說，胞囊纖維化是一種令人非常痛苦的疾病，患者的肺部會因慢性炎癥而充滿黏液。現在看來，該病的起因也許正是沒有把那些已死亡的細胞很好地清理掉。在患者排出的痰中，凋亡細胞數量非常大。患者肺部有大量能破壞蛋白質的酶，所以巨噬細胞就可能看不見那些凋亡細胞，因為巨噬細胞的蛋白質受體一旦被破壞，就無法辨識由凋亡細胞表面的磷脂絲氨酸發出的“吃掉我吧”的信號。

上述發現說明，磷脂絲氨酸或者攜帶著它的細胞也許能在控制炎癥方面發揮作用。目前，在這方面已進行了一項實驗：在老鼠肺部引發炎癥，然后向發炎部位注入攜帶著磷脂絲氨酸的凋亡細胞，結果炎癥消失得比不注入凋亡細胞或注入不含磷脂絲氨酸的凋亡細胞都快。

（網摘）

編輯 ／ 張秀陽