超早產兒生存質量研究進展*

姚麗平 綜述，蒙丹華 審校

(廣西壯族自治區婦幼保健院新生兒科，廣西 南寧 530003)

超早產兒指出生胎齡小于28周的早產兒，病死率和致殘率均極高，有研究表明，超早產兒病死率為30%～50%，幸存者中發生殘疾的風險為20%～50%[1]。目前，我國得到救治的超早產兒比例與世界發達國家相比仍極少，超早產兒存活率和生存質量也有明顯差距。超早產兒救治無效死亡的主要因素為新生兒窒息和宮內感染[2]，而存活的超早產兒可能合并影響其生存質量的嚴重并發癥，如支氣管肺發育不良(BPD)、晚發膿毒癥、腦室內出血(Ⅲ、Ⅳ級)和(或)腦室周圍白質軟化、早產兒視網膜病變(ROP)等[3-4]。現將超早產兒上述影響因素研究進展綜述如下。

1 超早產兒存活率

相關統計數據顯示，全球范圍內早產發生率為11%，每年出生的早產兒約1 500萬，其中超早產兒占5%[5]。2018年我國一項納入25家Ⅲ級新生兒重癥監護病房的多中心研究結果顯示，超早產兒比例為收治胎齡小于34周早產兒的12.9%[6]。

發達國家超早產兒救治存活率已相當高。日本等10個國家/地區新生兒協作組對胎齡24～29周早產兒進行存活率比較，結果顯示，日本存活率最高(93.3%)，西班牙最低(78.1%)[7]。德國新生兒協作網2014—2016年數據表明，胎齡22～24周超早產兒存活率為64%[8]。

我國報道的超早產兒存活率與國外比較尚有一定差距，且存在一定的地域差異。廣東省2008—2012年多中心研究結果顯示，超早產兒存活率為38.0%[9]；而湖南、溫州等其他地區不同醫院報道超早產兒存活率為59.2%～78.6%[3-4，10]。考慮與我國地域遼闊，不同地區不同醫院搶救技術水平不一致、醫療衛生整體系統管理水平滯后、醫護人員的配備不足等相關。新生兒窒息、宮內感染和入院低體溫等是超早產兒救治無效死亡的主要因素；顧慮后遺癥、救治信心不足是患兒的家長放棄治療的主要原因[2]。超早產兒死亡原因主要為重度BPD、Ⅲ～Ⅳ度顱內出血、敗血癥等。死亡預后影響因素中的危險因素為出生胎齡小于25周、出生體重(出生體重越小死亡風險越高)、Ⅲ期壞死性小腸結腸炎和需有創機械通氣等[10]。盡量減少超早產兒的出生、盡量避免或減輕影響超早產兒死亡因素的發生尤其重要。

2 超早產兒母親孕期保健

近年來，隨著試管嬰兒的普遍開展、多胎導致的早產，以及母親高齡、妊娠期并發癥發生率增高等因素導致越來越多的超早產兒出生。超早產兒母親患絨毛膜羊膜炎、產前未用糖皮質激素是BPD發生的危險因素[11]。Ⅱ～Ⅲ期絨毛膜羊膜炎也是導致超早產兒神經發育損害的獨立危險因素[12]。絨毛膜羊膜炎可增加超早產兒嚴重顱內出血發生率，并與腦室周圍白質軟化密切相關；且產前和產后的炎癥同時存在還可產生協同作用，極早/超早產兒發生腦室擴大、小頭畸形、腦癱的風險更高[13]。

母親妊娠合并先兆子癇或子癇、糖尿病、貧血等均可導致胎兒宮內窘迫、重度窒息、新生兒出生體重低、新生兒糖代謝紊亂等，而上述因素也是超早產兒發生腦室內出血的危險因素[14]。產前類固醇使用可降低腦室內出血發病率和病死率[15]。加強母親孕產期保健、有效控制妊娠期不良影響因素、積極治療孕期并發癥、穩定宮內環境、產前使用類固醇等均有利于降低早產率，特別是超早產兒出生率，同時也可減少超早產兒的不良結局。

3 超早產兒產房內復蘇及轉運

超早產兒出生后需要復蘇的比例較高，圍生期發生窒息可影響胎齡小于 32 周的早產兒的存活率[16]；重度窒息是超早產兒發生腦室內出血的危險因素[14]。超早產兒圍生期結局可能受新生兒出生時間、復蘇技術、轉運過程等多因素影響。王晴晴等[17]研究表明，非工作時間出生的超早產兒出生后1 min Apgar評分較低，復蘇時需正壓通氣、氣管插管比例均高于工作時間出生的早產兒。因此，對非工作時間出生的超早產兒，產科及兒科應提前做好人力和物品等復蘇的準備，出生后1 min內給予及時、積極復蘇。

超早產兒產房內復蘇和急救是提高其存活率、改善其生存質量的重要環節，超早產兒初步復蘇時建議使用21%～30%氧氣，同時注意保暖，避免低體溫的發生。產科及兒科密切合作，出生時做好充分人力和物品準備，注重團隊合作，有效的團隊合作與交流是新生兒復蘇過程中必要的條件[18]。同時，應由專業的新生兒轉運團隊進行復蘇及轉運，可提高轉運的安全性，降低極早/超早產兒的危重程度[19]。超早產兒轉運至新生兒重癥監護病房后及時給予呼吸、循環支持，于出生后1 h時內穩定生命體征，可改善患兒的預后[20-21]。

4 存活超早產兒的并發癥

4.1BPD 其是一種因早產兒肺發育受阻和損傷而導致的慢性肺疾病，是超早產兒常見的呼吸系統疾病，是后期死亡的主要原因，有逐年增高趨勢。BPD患兒需要長期氧療，住院時間較長，易出現反復感染、喂養困難，以及生長、發育遲緩等問題，可導致呼吸、神經系統發育不良結局[22-24]，其生存質量及遠期預后均不理想。我國廣東省2019年進行的一項多中心調查結果顯示，超低出生體重兒或超早產兒BPD發生率高達72.2%[25]。BPD成為存活超早產兒面臨的重要問題，降低BPD發生率顯得尤為重要。BPD發生率與出生胎齡、體重呈負相關；其他高危因素還包括機械通氣、高氧、總用氧時間、肺動脈高壓和感染等[11]。目前，BPD缺乏高效、安全的防治措施，主要通過綜合管理對BPD進行干預。超早產兒出生后早期應用肺表面活性物質、避免高氧的使用、縮短機械通氣時間對降低BPD發生率及改善遠期呼吸系統結局具有重要意義。有研究表明，布地奈德聯合肺表面活性物質方案治療BPD高危早產兒可減少肺表面活性物質的重復使用次數，降低呼吸機參數，縮短呼吸機支持時間，降低BPD發生率及嚴重程度，但未增加糖皮質激素相關并發癥發生率[26]。近年來，無創呼吸支持的應用能否減少或降低BPD發生率、改善超早產兒遠期預后仍有待于進一步研究明確。人工胎盤支持下的循環模式是胎兒循環，支持的目的是替代胎盤功能，提供胎兒氣體交換和營養支持等，是超早產兒正壓機械通氣的潛在替代治療方法[27]。出生后營養素缺乏也是超早產兒發生BPD的獨立危險因素[28]。對BPD高風險的早產兒除做好呼吸管理外，出生后早期、積極的腸內外營養也是防治BPD的重要組成部分。母乳喂養可降低BPD發生率[29]，其中外泌體是細胞分泌的納米樣囊泡小體，參與細胞間信息傳遞和功能調控，對機體親和力高，可耐受胃腸道酶及胃酸的消化，并靶向作用于肺、肝臟等器官，有望成為BPD的防治新手段[30]。林燕等[31]指出，超早產兒早期輸血也與BPD的發生密切相關，考慮可能因為早產兒肺部在生命早期最易受損，而紅細胞破壞可引起鐵負荷增加及炎癥因子大量產生，故建議超早產兒盡量避免早期輸血治療。近年來，細胞治療在早產兒肺修復中具有重要前景[32]。間充質干細胞因其獨特的免疫逃避和多效性作用[33]有望成為治療BPD的優勢方式。

4.2新生兒晚發膿毒血癥 新生兒膿毒血癥是指各種病原微生物入侵機體血液循環產生毒素所造成的全身性感染，是新生兒期的危重癥，國內發病率為1/1 000～10/1 000，病死率為1%～7%。新生兒晚發膿毒血癥指出生72 h后發生的，最常見原因是新生兒醫院感染。超早產兒由于胎齡小、出生體重低，住院過程中需要中心靜脈置管、臍血管置管及呼吸機治療、腸外營養等侵入性操作多，很容易發生醫院感染，出現膿毒血癥[34]。手衛生和單間病房制度在超早產兒醫院感染的防治方面非常重要。李霄等[35]研究表明，55例超早產兒醫院感染發生率為49.09%，其中菌血癥發生率為25.45%。早產兒膿毒血癥致病菌主要為G-桿菌，G-桿菌組及真菌組早產兒反復呼吸暫停及循環障礙發生率高于G+球菌組；在預后方面，G-桿菌組早產兒病死率高于G+球菌組及真菌組，病死率高達9.09%[36]。膿毒血癥的病原菌譜呈動態變遷，而關于超早產兒的病原菌分布與耐藥性情況目前我國尚無大樣本的文獻報道。膿毒血癥臨床特點是非特異性癥狀及個體化臨床表現，對新生兒膿毒血癥診斷或認識不足可能延誤診治；而單憑某項指標異常做出診斷可能導致過度診斷及濫用抗菌藥物。如何對新生兒膿毒癥進行早期識別、及時診斷是臨床工作的難點和關鍵點。通常膿毒血癥實驗室確診依賴于培養技術，通過從正常無菌部位(血、腦脊液等)中獲得病原體的陽性檢出，但該技術會存在假陰性，且耗時較長，臨床使用價值受限。基質輔助激光解析電離飛行時間質譜有望幫助實現血培養中病原體的早期鑒定[37]，以實現膿毒血癥的早期診斷及有效抗生素的選用。

4.3超早產兒的神經行為發育 超早產兒因神經系統發育極不成熟，易受圍生期多種因素影響而發生腦損傷及腦發育異常，存活者發生神經系統不良預后的風險較高。超早產兒腦損傷是其神經發育障礙的重要原因，常為腦白質損傷、腦室出血等，而其中的腦白質軟化、腦室周圍出血梗死均與腦癱、癲癇、主要認知功能障礙、視力障礙相關。PASCAL等[38]進行的一項meta分析納入了10 293例極低出生體重兒/極早產兒，分析其預后發現，認知發育遲緩、運動發育遲緩、腦癱發生率分別為14.3%、16.4%、4.5%，超早產兒神經發育損害發生率更高，認知發育遲緩、運動發育遲緩、腦癱發生率分別為29.4%、44.5%和10.0%。如何改善超早產兒的神經發育預后是全球近年來密切關注的問題。早產兒腦損傷常是缺血、缺氧、炎癥等多種因素綜合作用的結果。導致早產兒腦損傷的常見危險因素包括低Apgar評分、小胎齡、胎膜早破、低出生體重、母親孕期感染、動脈導管未閉、壞死性小腸結腸炎、敗血癥等[39-40]。腦組織對缺氧高度敏感，短暫的缺氧可能導致腦組織損害，且產生腦功能改變。腦血流動力學與腦組織氧供密切相關，通過監測腦血流動力學能間接了解腦組織氧供和腦功能，為預防腦損傷提供依據[41-42]。動物實驗中硫酸鎂預處理可減少缺血缺氧損傷后小膠質細胞的聚集，阻止少突膠質前體細胞死亡[43]。產前常規給予硫酸鎂可對早產兒神經形成保護，降低早產兒發生腦損傷的風險。對腦損傷的超早產兒，由于其神經系統有極強的修復及再生能力，有氧運動、任務導向性的技能訓練、感覺統合訓練等正確的良性刺激可減輕損傷程度，有利于改善其預后[44]。吳芙蓉等[45]研究表明，應用全身運動質量評估結果分組指導極早產兒、超早產兒進行早期干預可降低殘疾程度和腦癱發生率。因此，對超早產兒進行早期、系統、個體化、專業的指導聯合家庭參與的干預措施有望促進超早產兒精神、運動發育。

4.4ROP 其是目前兒童致盲的首要原因，是多因素的視網膜血管增生性疾病。在失明兒童病因中ROP占6%～18%[46]。早產、低出生體重、吸氧是ROP公認的三大危險因素。同時，母親妊娠晚期使用β受體阻滯劑和抗組胺藥物，以及Apgar評分低、新生兒呼吸窘迫綜合征、BPD等新生兒并發癥也是ROP的危險因素[47-48]。需警惕合并高危因素的超早產兒，熟練掌握新生兒復蘇技術，嚴格控制超早產兒復蘇時用氧濃度、合理進行機械通氣參數調整，嚴密監測控制血氧飽和度，盡可能預防ROP的發生。ROP篩查確診為閾值病變或1型閾值前病變后應盡可能在72 h內接受治療，無治療條件者要及時轉診。激光治療無法阻斷已生成的血管內皮生長因子病理作用，還可能無法保留Ⅰ區ROP患兒的周邊視野。目前，激光治療應用逐漸減少。玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子藥物越來越多用于Ⅰ、Ⅱ區后極部ROP的治療，重組人胰島素樣生長因子1、普萘洛爾等ROP治療藥物尚缺乏長期多中心臨床研究。基因治療將來可能為臨床醫師提供ROP個體化干預和靶向治療[49]。

5 小 結

目前，我國超早產兒救治數量及預后與發達國家比較仍然存在較大差距。超早產兒并發癥發生率較高，是新生兒重癥監護病房的救治難點。做好母親孕期保健、產科及兒科密切合作有利于減少超早產兒的發生或減少其不良結局。對超早產兒做到集束化、精細化管理，注重產房內復蘇，特別是低體溫的管理，降低新生兒重度窒息、BPD、新生兒膿毒血癥等并發癥發生率，進一步加強規范化的隨訪和神經系統早期干預、做好視網膜篩查，以期減少神經系統不良預后和ROP的發生，改善超早產兒生存質量。