影響食管癌患者預后的相關基因研究進展

魏 麗 綜述，楊朝霞 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科，重慶 400016)

目前，食管癌仍是全球最常見惡性腫瘤之一，其在全球各類腫瘤中發病率居第7位，死亡率居第6位[1]。在我國，食管癌發病率和死亡率已分別位居第5位和第4位[2]，嚴重威脅著人們的健康。近年來，食管癌的診斷技術、治療方法不斷進展，但其轉移、復發仍是影響食管癌患者預后的重要因素。普遍認為，食管癌的發生、發展、轉移、復發與原癌基因的激活、抑癌基因的失活等多種分子生物學行為密切相關。許多相關研究表明，某些基因的異常表達在食管癌發生、發展、轉移過程中具有顯著作用，從而影響患者的預后。研究癌基因異常表達與食管癌患者預后的關系對預測食管癌患者預后、提高生存率等均具有重要意義。現將近年來部分食管癌相關基因與患者預后關系的研究進展綜述如下。

1 p53基因

p53基因是目前公認的一種抑癌基因，位于人類第17號染色體短臂上(17p13.1)，該基因全長16～20 kb，編碼產物為p53蛋白(由393個氨基酸組成，相對分子質量為53×103，是參與正常細胞有絲分裂的關鍵蛋白質)。p53基因有野生型和突變型2種，野生型p53 在細胞周期停滯、DNA 修復和細胞凋亡等多種細胞活動中均具有重要作用，當其突變為突變型p53時其誘導細胞凋亡的能力丟失，導致細胞過度增殖，從而促進腫瘤發生。有學者認為，突變型p53陽性表達患者中位總生存期、中位無病生存期均明顯短于p53 陰性表達者，差異均有統計學意義(P=0.080、0.014)[3]。另一項前瞻性研究表明，p53基因突變與組織分化程度、癌癥臨床分期、患者臨床預后均呈明顯負相關，檢測食管癌組織中p53基因突變有利于判斷食管癌的分級、分期及患者的預后[4]。另有學者則認為，p53表達與食管癌的病理分級、TNM分期等無統計學相關性，不能作為判斷食管癌患者預后的參考指標[5-7]。因此，p53基因作為食管癌預后因素的相關性仍存在爭議。

p53基因突變導致p53蛋白過度表達從而誘導血清p53抗體的產生。據文獻報道，血清p53抗體可用于腫瘤的診斷篩查及監測腫瘤的治療反應和復發情況[8-12]，包括食管癌、結腸癌等。更有相關研究表明，血清p53抗體是食管癌患者的一個獨立的預后預測因子[13-15]，高滴度血清p53抗體可能預示食管癌患者預后更差[14]。

2 蛋白酪氨酸磷酸酶基因(PTEN)

PTEN是一種抑癌基因，位于人類第10號染色體長臂上(q23.3)，由8個內含子和9個外顯子組成，總長210 kb，含1 209個核苷酸，其mRNA長度為5.5 kbp。PTEN功能的喪失有利于腫瘤細胞的生長，往往會促進腫瘤的惡性發展[16-17]，而PTEN的表達可通過復雜的信號網絡系統抑制腫瘤細胞發生、發展[18]。ZENG等[19]認為，PTEN影響食管癌細胞的凋亡和遷移，其過表達可促進癌細胞凋亡和降低癌細胞侵襲力。SUN等[20]通過對比74例食管癌患者的癌組織及食管正常組織中PTEN蛋白的表達發現，食管癌不伴淋巴結轉移者PTEN蛋白陰性表達率明顯低于伴淋巴結轉移者，差異有統計學意義(P=0.021)，并且PTEN陰性表達食管癌患者術后淋巴轉移復發率(60.5%)明顯高于PTEN 陽性表達者(36.1%)，PTEN陰性表達是食管癌術后淋巴轉移復發的重要因素，差異有統計學意義(P=0.019)，造成患者預后不良，故食管癌患者癌組織PTEN表達情況可用于評估患者臨床療效、預后等指標。因此，檢測PTEN表達情況有助于了解食管癌生物學行為和判斷食管癌患者預后。

3 TOP2A 基因

TOP2A 基因位于17號染色體12～21區，編碼的基因產物——人類拓撲異構酶Ⅱα(TOPⅡα)是一種依賴三磷酸腺苷的水解酶和合成酶，影響DNA復制、染色體凝聚與分離及DNA損傷等多種細胞生物學行為，并參與腫瘤的發生[21-22]。李賓等[23]采用免疫組織化學方法測定了食管癌組織中TOP2A蛋白表達，并與癌旁組織(距癌組織切緣大于5 cm)進行了比較，結果顯示，TOP2A蛋白在食管癌組織及癌旁組織中的陽性表達率分別為47.9%、23.6%；TOP2A蛋白與食管癌分化程度、淋巴結轉移及臨床分期具有相關性，差異有統計學意義(P<0.05)，其表達隨腫瘤分化程度降低、淋巴結轉移及較晚的臨床分期而上升；TOP2A蛋白表達陽性患者和TOP2A蛋白表達陰性患者5年生存率分別為19%、25%，多因素COX回歸分析提示，TOP2A表達情況對患者生存率具有影響，差異有統計學意義(P=0.014)，是一個獨立的預后因素(該研究納入了98例患者)。因此，TOP2A基因有望成為一個預測食管癌患者預后的生物學指標。

4 原癌基因人表皮生長因子2(C-erbB-2)

C-erbB-2是位于 l7號染色體長臂的原癌基因，編碼一種具有酪氨酸蛋白激酶活性的物質，即相當分子質量為185×103的跨膜糖蛋白受體(p185HER2)，與表皮生長因子受體具有序列相似性，并參與胃癌、食管癌、乳腺癌等多種腫瘤的發生、發展過程，且與患者預后相關。一項通過沉默C-erbB-2從而抑制類胰島素生長因子1通路激活的研究表明，C-erbB-2表達變化影響食管癌細胞的生物學行為，其上調可促進食管癌細胞的生長、增殖和侵襲、遷移并減少細胞凋亡，而下調C-erbB-2可逆轉這種作用[24]。故C-erbB-2表達可影響食管腫瘤細胞的增殖、凋亡及細胞周期進程。另有研究表明，C-erbB-2和p53聯合表達與食管癌淋巴結轉移密切相關，可根據聯合表達情況判斷有無淋巴結轉移，指導食管癌患者的臨床診治，改善患者預后[25]。但近5年暫未見相關的進一步研究，尚有待于更多的研究進一步闡明C-erbB-2與食管癌的關系。

5 NOTCH1基因

NOTCH1基因定位于9號染色體長臂上，是食管癌細胞中突變頻率最高的原癌基因，編碼的基因產物——NOTCH1 蛋白屬于Ⅰ型跨膜蛋白家族成員之一，具有細胞表面受體功能，同時，具有調控核轉錄過程的作用。國外有學者指出，NOTCH1激活與上皮-間質轉化協同轉化生長因子在腫瘤微環境中促進鱗狀細胞癌的腫瘤啟動，并且NOTCH1在部分早期侵襲性腫瘤細胞中被激活預示食管鱗狀細胞癌患者預后不佳[26]。但國內學者通過對50例食管癌患者癌組織和癌旁組織中NOTCH信號通路相關蛋白的免疫組織化學分析發現，食管癌組織NOTCH1表達水平明顯低于癌旁組織，差異有統計學意義(P<0.05)，NOTCH1表達與食管癌淋巴結轉移及其TNM分期呈明顯負相關，差異均有統計學意義(P<0.05)，并指出NOTCH信號通路，尤其是NOTCH1蛋白在食管鱗狀細胞癌的發展過程中可能具有抑癌基因的作用[27]。王麗萍等[28]指出，PTEN和NOTCH1在食管鱗癌組織中呈正相關，檢測二者在食管癌組織中的表達水平可反映食管鱗癌惡性程度，從而幫助臨床醫師更好地判斷患者預后。

6 FAM135B基因

人類FAM135B基因位于8號染色體的長臂(8q24.23)，全長368 368 bp，包含30個外顯子，是一個蛋白質編碼基因。編碼的蛋白質——FAM135B蛋白在人體正常不同組織中的表達具有差異性，FAM135B蛋白在睪丸、大腦和腎上腺組織中表達相對較高，而在正常食管、前列腺、肺等大多數組織中表達量均很低。DONG等[29]研究表明，FAM135B基因在食管癌組織中的蛋白表達水平明顯高于癌旁組織，并且FAM135B基因高表達與較差的臨床預后相關；FAM135B基因異常表達在體內外促進食管癌細胞增殖，其通過與生長因子顆粒體蛋白前體相互作用明顯影響食管癌進展，可能是食管癌的潛在治療靶點和預后因素。一項通過沉默食管癌細胞FAM135B基因表達增加食管癌細胞放射敏感性的研究表明，FAM135B基因表達水平高的食管癌細胞對輻照具有抵抗，而沉默食管癌細胞FAM135B基因表達可促進照射后的細胞周期停滯，FAM135B基因可能是食管癌在放射敏感性管理中的潛在治療靶點[30]。因此，FAM135B基因可能成為監測食管癌患者預后的一個重要的生物學指標，并可能成為食管癌臨床治療的新靶點。

7 ARID1A基因

ARID1A基因是SWI/SNF重塑復合物成員之一，是一種重要的抑癌基因，位于人類核基因組1p36.11，編碼一種三磷酸腺苷依賴的染色質重塑因子。ARID1A基因通過調控細胞周期/DNA損傷檢查點、調節p53靶點及端粒酶的激活等多種方式發揮腫瘤抑制作用。ARID1A基因突變在人類多種腫瘤中廣泛存在，與子宮內膜癌、胃癌、結腸癌等腫瘤的發生相關。ARID1A基因在食管腺癌中的突變率明顯高于食管鱗癌[31]，可能成為食管腺癌分子分型的生物標志物。ARID1A基因突變會增加某些癌癥中腫瘤浸潤淋巴細胞的數量和細胞程序性死亡配體1表達，可與腫瘤患者免疫治療相配合，可能成為識別胃腸道腫瘤患者對免疫治療反應的生物標志物。

綜上所述，多種癌基因參與食管癌的發生、發展、轉移、復發過程，并與患者預后相關。眾所周知，腫瘤轉移、復發是導致食管癌患者死亡的重要原因，研究食管癌患者預后相關的癌基因將為探索食管癌基因層面奠定基礎，同時，為食管癌靶向治療提供科學的理論依據。目前，尚未發現特異性癌基因用于預測食管癌患者預后。隨著食管癌研究的不斷深入，我國食管癌基因相關研究也能取得可期的成果，更好地幫助臨床醫師判斷食管癌的惡性程度、預測療效及患者預后。