“老”藥為啥頻出“新”問題

王樂民

回溯2005年發生在藥界的事件，一些暢銷藥品似乎遭遇了“多事之秋”：去年，先是老藥息斯敏因可導致心血管系統不良反應甚至死亡，先后在美國、比利時撤市；后有美國FDA關于“非甾體類消炎藥有潛在心血管風險”的警示，涉及萬絡、西樂葆、芬必得、扶他林等眾多暢銷品種，最終導致萬絡退市。今年，美國FDA又先后對米托蒽醌、依非韋倫、奧卡西平、二膦酸鹽芬太尼貼劑等藥品的不良反應提出警示。

臨床試驗難以發現低頻率的藥品不良反應

一種藥品上市，并不是對其安全性和有效性評價的結束，而是表明將在社會范圍內對其進行更深入的研究。藥品只要還在使用中，這一研究就不會中止。

在近日結束的首屆藥品安全性監測與評價北京論壇上，國家食品藥品監督管理局安全監管司藥品評價處處長顏敏表示，盡管新藥是經過嚴格的動物試驗和臨床研究后才被批準上市的，但新藥上市前的臨床試驗研究受很多因素的影響，如病例少、研究時間短、試驗對象年齡范圍窄、用藥條件控制較嚴以及試驗設計目的單純等。發生頻率低于1％的藥品不良反應（ADR）和一些需要較長時間應用才能發現的遲發ADR、藥物相互作用、更多人群應用的有效性等均不能在上市前發現。

顏敏列舉數據說，發生頻率為1‰的藥品不良反應，發現1個病例需要監測30000人，發現兩個病例需要48000個監測對象，而發現3個病例則需要監測65000人。顯然，這樣的藥品不良反應在臨床試驗階段不能監測到。只有上市后通過大量人群的監測，才能更全面地認識它。

不合理用藥現象大量存在

顏敏表示，目前臨床上存在著大量的不合理用藥現象，特別是抗生素、解熱鎮痛藥、腎上腺皮質激素等品種的濫用讓人擔憂。WHO的一個統計資料表明，在美國部分教學醫院，抗生素的不合理使用達41％，澳大利亞為48％，泰國為91％。從回顧性病例分析得到的數字來看，我國醫院的不合理用藥發生率占住院病例的20％左右，醫源性疾病和藥源性疾病時有發生。

顏敏介紹說，目前臨床不合理用藥主要體現在應用指征不合理，不按療程、用量服用，忽視禁忌癥等方面，而不合理的合并用藥危害尤其突出。

統計數據顯示，合并用藥品種數量在2～5種時，不良相互作用率為4％左右；6～10種時為7％左右；11～15種時為24％左右；16～20種時達到40％左右；當合并用藥品種數量在21種以上時，藥品不良相互作用發生率則會高達45％。

從阿片類強效麻醉止痛藥芬太尼貼劑到用于治療感冒的右美沙芬，從息斯敏到非甾體類消炎藥，各國藥監部門之所以紛紛發出警示，并不斷修改說明書，不僅僅在于藥品本身潛在的不良反應，而更多的藥品不良事件是由于不合理使用而導致的。

如何做到合理用藥，北京協和醫院教授李大魁提出了五個原則：正確的時間、正確的劑量、正確的藥物、正確的給藥途徑和正確的病人。

我國上市藥品監測處于起步階段

頻繁不斷的藥品安全性警示總會引起社會公眾的關注，但警示卻往往是由國外藥品管理機構發出后而引起國內注意的。顏敏解釋說，盡管我國不斷加大藥品上市后的監測力度，在法規、技術評價體系、網絡信息平臺建設方面取得進展，但總體而言，我國藥品上市后再評價工作還處于起步階段。

2004年，我國發布實施了《藥品不良反應監測報告和監測管理辦法》，并明確規定：藥品生產企業、經營企業和醫療單位承擔藥品不良反應和不良事件的法定報告和監測職責。但顏敏認為，我國藥品不良反應監測網絡還不完善，還有相當的藥品生產、經營和使用單位，也包括一些管理部門，并未真正認識到開展藥品不良反應的重要性。

醫療機構一直是我國藥品不良反應監測的主體。在去年和今年上半年的統計數據中，來自醫療衛生機構的藥品不良反應病例報告數在95％以上，而來自藥品生產和經營企業的報告則少得可憐。今年上半年，國家藥品不良反應中心共收到藥品不良反應報告病例36377份，來自藥品生產和經營企業的報告病例僅占2.9％。顏敏認為，目前，藥品生產、經營企業的藥品不良反應報告意識還不夠強，存在隱瞞不報或不及時報告的現象。她認為，目前國家和企業主動開展的藥品再評價工作還很少，這就造成了我國藥品再評價工作的滯后。

顏敏介紹說，我國將建立健全省級以下藥品不良反應監測組織體系，完善藥品不良反應報告的制度；加大對上市藥品的風險管理，對一些用藥量大、涉及人群廣、有較嚴重安全隱患的藥品加大主動監測和評價力度，有計劃、有重點地開展上市藥品的再評價工作。

建立不同層次的應急處理機制

面對上市藥品使用中不斷出現的安全性問題，顏敏透露說，我國將逐步建立國家藥品不良反應突發事件快速反應處理機制，建立針對突發和群體性藥品不良反應事件的工作體系。

按照建立快速反應機制的實踐和設想，一種藥品一旦發生不良事件將可能面臨三種選擇：撤市、召回、修改說明書。

根據處理程序，當收集到藥品不良事件后，要進行藥物相關性評估，一旦確定藥物具有嚴重不良反應而造成嚴重后果，撤市往往是首先的選擇；因產品質量或醫學原因，藥品不能繼續使用或分銷時，經相關部門批準后，可以通過公告或直接告知的方式召回；當確認只是一般的藥品不良反應，在確認治療效益大于風險因素后，則可以通過修改說明書的方式予以解決。而說明書的修改包括加入相關警示提示，減少劑量，限制使用人群，將非處方藥改為處方藥等。

盡管這些應急機制的建立需要制度化，但此前這種機制我國已經在采用。顏敏舉例說，為避免“兒童臀肌痙縮癥”嚴重不良反應的重復發生，2005年藥監部門修改了所有含苯甲醇的注射液的說明書，明確“禁止用于兒童肌肉注射”。由于馬兜鈴酸的腎毒性，2002年，四種含馬兜鈴酸的非處方藥被轉為處方藥加以重點監管。2000年我國發現苯丙醇胺（PPA）制劑可能存在“增加出血性中風的安全隱患”而采取暫停銷售和使用的措施，后通過風險效益比后，最終撤銷了所有含PPA的藥品制劑。

對待新藥，醫患雙方都要一分為二

臨床醫生應該如何對待新藥呢？要遵循科學規律，既要大膽試用，又要仔細觀察。醫生應該嚴格掌握適應癥、指征，調整好劑量，把握療程，并及時總結正反兩方面的經驗教訓。大多數新藥的嚴重不良反應都有一個量變到質變的過程，萬絡也是如此。如果把握得好，應該可以避免很多不良事件的發生。

患者如何對待新藥呢？在臨床上，醫生常常遇到這樣的情況：在新藥（即使是仿制藥）的臨床研究階段，很難尋找受試者。醫生如實告知患者是在進行臨床研究，且用藥是免費的，許多患者不問青紅皂白一概拒絕，盡管他很適合應用該藥。但是另一方面，如果告訴患者使用的是已經上市的新藥，患者則很樂意使用。其實使用剛剛上市的新藥并不見得比在研究期使用安全。因為在研究期間，患者是經過選擇的，安全隱患相對較小。新藥上市后，不僅需要患者掏錢購買，很多“限制”也失去了，比如沒有了年齡的限制、伴發疾病的限制、合并用藥的限制等，藥物的不安全問題逐漸顯現出來。所以，新藥上市后5年內仍是對新藥的“考驗期”。此階段仍屬高風險階段。

我國患者在新藥臨床研究階段表現出對自己的“過度保護”，在新藥上市后則表現出完全喪失警惕，病急亂求醫，盲目追求新藥。這種現象說明，我國患者的自我保護意識還處在蒙蒙的初級水平，只知道應該自我保護，卻不明白怎樣才能合理地保護自己。臨床研究階段是認識藥物的重要時期，需要醫生和患者的共同參與。同樣，藥品上市后依然不能放松警惕，這樣才能把新藥的風險降到最低，最大限度地保證人民群眾安全用藥。

醫務人員對上市后的新藥同樣過于信任，表現為對藥品不良反應監測報告不主動、不積極。所以，我國的藥品不良反應信息也多是“進口”的。

歷史的經驗告訴我們，對待新藥要一分為二，有的新藥在研究階段表現出高效低毒，很有前途，但廣泛使用后暴露出致命的不良反應，很快就被無情淘汰。慘痛的教訓常常是“血”和“錢”換來的。新藥雖然具有某些特殊優點，但也須經過長期臨床實踐的考驗，才能得出最后評價。

(據《健康報》)