分子“膠布”治沉疴

陳云弟

首發地中海波及東南亞

血液是生命之本，它的一個重要作用是輸送氧氣。人一旦得了貧血，供給的氧氣便減少了，全身小到細胞，大到心臟和大腦，就要經受缺氧之苦，危害之大是可想而知的。

血液中輸送氧氣的是紅細胞，紅細胞中具體負責的又是血紅蛋白。貧血的一個重要原因，就是血紅蛋白出了問題，結合氧的能力降低了。血紅蛋白怎么會出問題呢？原來，人體合成蛋白質就像造房子一樣，要照著“圖紙”去做。這個“圖紙”就是我們常常談論的基因。每一種蛋白質都有對應的基因事先規劃好大小、樣式和作用。如果從父母那里繼承下來的血紅蛋白基因有問題，生產出來的血紅蛋白自然就不正常了。這種貧血最先在地中海沿岸被發現，所以又稱為地中海貧血（現稱珠蛋白生成障礙性貧血）。其實，它的發病地區從地中海經黎巴嫩等國，一直延伸到東南亞和我國。雖然地中海貧血發病率不高，每千人中才會有一兩個，但是危害很大。

偶爾風波起貽禍及子孫

人們的基因大都是正常的。為何患者的基因會出問題？他們的異常基因是從父母那里繼承下來的，那么其父母的異常基因是從哪里來的？如果這么追溯下去，就有點像“是先有蛋還是先有雞”的故事。不過，最先出現的那個致病基因總是有原因的。

原來，在遠古時代，人們的基因都是正常的。突然有一天，也許就發生在地中海岸邊，由于紫外線照射、有毒物質侵襲等惡劣的環境條件，或者是某一塊寶石的放射性輻射等，讓一位倒霉的人的血紅蛋白基因發生了突變。別看這只是一點小小的改變，卻釀成了很大的災禍。隨著他生兒育女，繁衍子孫，出錯的基因也隨著子子孫孫綿延不斷地保留了下來。這是科學家們推測地中海貧血的起源，也可能是大部分其他遺傳病的起源。

其實，基因是一個分子的片段。醫生可以對人體的組織器官進行修補，卻沒有辦法修補分子。長期以來，醫學上對付地中海貧血的辦法只能是缺啥補啥——輸血！但每次輸血只能緩解患者一時的危難，血液被消耗完了又要再輸。定期輸血對患者來說是一個沉重的負擔，因此人們迫切希望能找到根治地中海貧血的法寶。

患者的痛苦就是醫生的動力。無數科學家為實現這一目標焚膏繼晷，兀兀窮年，最后終于弄清了異常血紅蛋白的生產過程，給治療地中海貧血提供了科學依據。蛋白質的合成分兩步：首先，按照基因的信息合成原始核糖核酸（RNA），原始RNA經過加工，剪去其中一些片段，余下的部分再拼接起來，形成包含有完整信息的成熟RNA。然后，再根據成熟RNA的信息合成蛋白質。造成地中海貧血的基因突變有300多種，根據不同的致病機制可以分為幾類。其中有一類（含近10種突變）是因為突變使RNA在加工時該剪去的部分沒有全部剪除，還殘留了一小段，使拼接出來的RNA不正常，從而合成出異常血紅蛋白。這真是差之毫厘，謬以千里！

分子做“膠布”法力大無邊

RNA是由成千上萬個元件分子連在一起構成的，就像一串長長的珍珠項鏈。這些元件共有4種，以A、U、C、G 4個符號表示。地中海貧血往往只是其中關鍵的一個元件發生了改變，如C變成了U。令人驚奇的是，A認識U并能與之結合起來組成一對，C也能與G 結成一對。這種識別和結合，在一定條件下是非常嚴格和專一的。正是這一性質，才使治療地中海貧血成為可能。科學家設計了一種十分巧妙的治療方案：合成一小段RNA片段，使其A、U、C、G的順序能與血紅蛋白RNA互補配對。比如說，在原來是U的地方放上A，是A的地方放上U，在G處放C，在C處放G，等等。這個片段就會自動地找到原始RNA的對應部位并粘上去，就像給傷口貼上膠布一樣。如果所合成的片段包含了突變位點，它就能將突變堵死而不再起作用，RNA就可以正常地加工，從而起到治病的作用。

如果把A、G、C、U這些元件分子看成“文字”的話，那么RNA就是“句子”或者是“文章”了。科學家們設計的小片段與原始RNA是相反的，所以叫做反義RNA。反義RNA是一種分子“膠布”，能夠自動、精確地識別并粘住RNA上有問題的地方，于是從根本上治好了遺傳病。

這是一種全新的治療思路。我正是根據這一思路，設計出了一種針對地中海貧血的反義RNA，在臨床前研究中取得了鼓舞人心的好結果。現在，我正加緊深入研究，以期有朝一日為患者帶來福音。