瑞替普酶聯合丁苯肽膠囊改善急性進展性大腦中動脈缺血性腦卒中患者的臨床預后

李柏林，鄒育明，梁春娜，梁明俊，黃光銳，謝富華

1開平市中心醫院急診科，廣東 江門 529300；2廣州醫科大學附屬第二醫院ICU，廣東 廣州 510000

進展性大腦中動脈缺血性腦卒中發病率呈現逐年增加的趨勢，及時有效的溶栓是最主要的治療方式，學術界目前推崇在發病4.5 h以內進行溶栓治療，患者一般能取得較好的臨床預后[1]。尿激酶或阿替普酶（rt-PA）是我國缺血性腦卒中診治指南推薦的最為常用的溶栓治療藥物[2-3]。尿激酶是一種非特異性溶栓藥物，溶栓后出血率較高，溶栓療效欠佳；而rt-PA所需要的費用較為高昂，并且用藥方案及方法較為復雜，在我國基層醫院并沒有得到廣泛普及[4-5]。本研究中所探討的是一種rt-PA衍生物—瑞替普酶（R-PA），它是一種第三代溶栓藥物，是rt-PA重組變構體，主要用于急性心肌梗死和其他血栓性疾病（深靜脈血栓等）的治療。與rt-PA相比，R-PA的半衰期更長，對血栓內部具有更好的滲透力，應用R-PA靜脈溶栓可以達到較高的血管再通率，且出血并發癥較低[6-7]。目前國內外有部分研究表明R-PA在急性缺血性腦卒中的治療上有較好的臨床價值，但是關于其是否對急性進展性大腦中動脈缺血性腦卒中患者治療后臨床預后的有改善作用尚缺乏系統報道。基于此，本研究對筆者所在科室進行研究并將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我科自2015年1月1日～2017年5月31日期間收治的急性進展性大腦中動脈缺血性腦卒中患者作為本研究的研究對象，同時所有納入研究的研究對象需嚴格符合本研究的納入標準及排除標準，通過傾向性匹配方式將入組患者平均分為兩組[5]，以滿足兩組患者在性別構成、年齡、發病距開始治療時間、腦梗死范圍、入院時GCS評分等病情信息的差異均無統計學意義（P＞0.05）。觀察組（R-PA組）患者采用R-PA聯合丁苯肽膠囊進行治療，對照組（rt-PA組）患者采用rt-PA聯合丁苯肽膠囊進行治療。除上述控制變量之外，其他住院期間治療及出院后帶藥等均參照我國缺血性腦卒中診治指南進行，保持兩組其他治療的一致性。

納入標準：（1）所有納入本研究的患者均為初次進展性大腦中動脈缺血性腦卒中發病，經我院頭顱CT檢查后確診；（2）從發病到接受治療時間≤4.5 h的時間窗明確；（3）無明確的內科治療禁忌癥；（4）全部納入研究的患者均在家屬知情同意下參與本次研究，均已簽署手術治療同意書。

排除標準：（1）經影像學等檢查提示合并腦腫瘤、腦出血等其他顱內疾病患者；（2）術前評估GCS＜5分，和/或患者術前有腦疝表現；（3）患者有明確的出血性傾向疾病史，如有血液系統相關性疾病、遺傳性疾病等病史，或有長期服用影響血液系統凝血功能藥物服藥史，如抗凝藥物用藥史；（4）患者合并存在其他相關神經系統性、運動系統等疾病，影響患者神經功能、機體活動等評分；（5）患者基礎情況差，如合并重要單個或多個器官嚴重疾病、多器官衰竭，明確影響治療后預后的；（6）患者在觀察隨訪期再次出現腦卒中者；（7）治療中途因患者及家屬放棄繼續治療而終止的或者出院后出現失訪情況。

本項目的倫理論證和項目開展通過了我院倫理委員會和醫務科的審核及批準。

1.2 觀察指標

患者入院時、出院時、出院后1周、出院后1月時對患者進行美國國立衛生院神經功能缺失評分（NIHSS）[8]；從初始治療起第3、6、9月時患者的格拉斯哥預后評分（GOS）和日常生活能力評分（ADL），并計算相應的評分良好率[9-10]。

1.3 患者其他治療策略

兩患者術后管理均參照2015年《中國重癥腦血管病管理專家共識》指導意見[11]，力求兩組患者在除控制變量外其他在院期間以及出院醫囑方案一致。

1.4 統計學分析

采用SPSS22.0軟件進行統計分析，計量資料采用均數±標準差表示，行t檢驗；計數資料以率表示，行卡方檢驗；等級資料行秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 資料比較

通過傾向性匹配原則，兩組患者在性別構成、年齡、發病距開始治療時間、腦梗死范圍、入院時GCS評分等病情信息的上均無統計學差異（P＞0.05，表1），即兩組患者在基本資料及入院時病情嚴重程度，得到救治的時間均明顯差別，具有較好的一致性，可進行后續研究分析。

表1 觀察組和對照組患者一般資料及病情的比較

2.2 觀察組對照組患者的短期臨床預后比較

為了研究兩種治療方式患者近期臨床預后的差別，本研究采用NIHSS評分方法，在患者溶栓治療后2 h、24 h、7 d、第1月時進行評分比較。結果顯示，RPA組患者和rt-PA組患者在溶栓治療后2 h、24 h、7 d時間點的神經功能缺失情況的差異無統計學意義（P＞0.05，表2），但是在第1月時其差異有統計學意義（P＜0.05），R-PA組患者的NIHSS評分均值更低，即改組患者的神經功能缺失情況更輕。

表2 觀察組和對照組患者NIHSS評分比較（Mean±SD）

2.3 觀察組對照組患者的遠期臨床預后比較

為研究R-PA聯合丁苯肽膠囊治療急性大腦中動脈缺血性腦卒中較目前常規治療是否能夠患者的遠期臨床預后，對兩組患者第3、6、9月時進行GOS評分及ADL評分。結果顯示，觀察組較對照組在3個時間點GOS評分和ADL評分均更高，在第3月時差異無統計學意義（P＞0.05，表3），但在第6、9月時差異均具有統計學意義（P＜0.05）。以GOS評分在4分以上為臨床結局恢復良好，兩組臨床結局良好率差異雖無統計學意義（P＞0.05），但觀察組較對照組良好率更高，分別為70.45%、53.49%；以ADL評分在75分以上為臨床結局恢復良好，兩組臨床結局良好率差異雖無統計學意義（P＞0.05，表4），但觀察組較對照組良好率更高，分別為70.45%、60.47%。

表3 觀察組和對照組患者GOS評分比較（Mean±SD）

表4 觀察組和對照組患者ADL評分比較（Mean±SD）

3 討論

腦卒中以腦血管阻塞引起的缺血性腦卒中更為常見[12-13]，可以分為短暫性腦缺血發作、可逆性缺血性神經功能障礙和完全性腦卒中，因而出現不同程度的臨床表現[14]。急性進展性大腦中動脈缺血性腦卒中是缺血性腦卒中最常累計的位置，血管分支涉及運動區、運動前區、體感區、聽區、聯絡區等廣泛腦區，并且發出許多中央支供應內囊和基底節等重要腦功能區，臨床表現通常較為嚴重且復雜[15-16]。溶栓是最為有效的治療方法，一般認為，急性缺血性腦卒中發病后4.5 h以內有效進行溶栓治療患者能獲取較好的臨床預后[17-18]。

R-PA是第三代溶栓藥物，由rt-PA重組變構而來，在急性心肌梗死和其他血栓性疾病（深靜脈血栓等）的治療上有良好的療效。研究表明，應用R-PA靜脈溶栓可以達到滿意的溶栓效果的前提下降低出血并發癥的發生率[19-20]。另有研究表明，R-PA在腦卒中治療中的時間窗更廣，對進展性腦血栓形成有良好的溶栓作用，并且對陳舊性血栓的效果也能起到滿意的治療效果[21]。然而目前并無相關報道R-PA聯合丁苯肽軟膠囊與rt-PA聯合丁苯肽軟膠囊在急性進展性大腦中動脈缺血性腦卒中患者的治療后臨床預后差別的研究。本研究將納入研究的急性進展性大腦中動脈缺血性腦卒中患者通過傾向性匹配分為兩組，在兩組患者具有可比性的基礎上，實驗組使用R-PA聯合丁苯肽軟膠囊，對照組rt-PA聯合丁苯肽軟膠囊，對患者的近期臨床預后和遠期臨床預后進行對比分析。NIHSS評分是對腦卒中患者近期臨床預后較好的一個評價指標，本研究發現R-PA組患者和rt-PA組患者在溶栓治療后2 h、24 h、7 d的神經功能缺失情況差異無統計學意義，但是在第1月時差異有統計學意義，R-PA組患者的NIHSS評分均值更低，即改組患者的神經功能缺失情況更輕。結果說明R-PA和rt-PA的短期臨床預后是相似的，對腦血栓急性期的治療有同一水平的治療效果，但是R-PA組患者的神經功能缺失情況稍微更好，且在治療后1月時有明顯差別。對患者遠期臨床預后的評價中發現，R-PA組較rt-PA組在3個時間點的GOS、ADL評分均更高，在第3月時差異無統計學意義，但在第6、9月時差異具有統計學意義。R-PA組的GOS、ADL評分良好率較rt-PA組更高，GOS評分良好率分別為70.45%、53.49%；ADL評分良好率分別為70.45%、60.47%。顯然，R-PA聯合丁苯肽治療急性進展性大腦中動脈缺血性腦卒中患者的遠期臨床預后更好。我們考慮這可能與R-PA的藥物特點有關，因其在不同類型，不同形狀的血栓上保持了更佳的滲透能力，在代謝周期上也更長，所起到的溶栓效果更為快速和持續，而且R-PA的溶栓速度是較為恒定的，無明顯波動曲線，因此病灶區血供等到較為快速的恢復。并且有研究表明R-PA對病灶區炎癥環境的調節也有一定的作用，因此，缺血區腦組織和神經細胞的得到了更好的挽救。

綜上所述，R-PA聯合丁苯肽相比較rt-PA聯合丁苯肽治療急性進展性大腦中動脈缺血性腦卒中患者的遠期臨床預后更好，作為rt-PA的衍生物，R-PA在急性進展性大腦中動脈缺血性腦卒中的治療表現出一定的治療優勢。本研究的不足之處在于入組的患者數量較少，且為單中心研究，需要在后續研究中繼續增加病例數量和聯合多單位進行研究，以增加研究結果的可信度。