內皮素-1對兒童重癥手足口病合并神經源性肺水腫的臨床意義

單照茜 宋春蘭 郭彩麗 李婉瑩 崔君浩

鄭州大學附屬兒童醫院 河南省兒童醫院鄭州兒童醫院急重癥醫學科 450003

手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）是由腸道病毒感染引起的急性傳染病，多流行于亞洲地區［1-3］。其主要表現為發熱、口腔黏膜皰疹及手、足、臀部位出現斑丘疹或皰疹，部分重癥患者可導致嚴重神經系統損害、神經源性肺水腫（neurogenic pulmonary edema，NPE）、肺出血、心肺衰竭，甚至死亡等［1］。其中NPE 是指在除呼吸循環等原發病的基礎上，由中樞神經系統病變所致的急性非心源性肺水腫，病死率極高［4］。目前HFMD 合并NPE 的發病機制尚不明確，有研究認為發生NPE 的重要機制可能為內皮素-1（endothelin-1，ET-1）引起的白細胞在肺內潴留、壞死、崩解而導致的炎性損傷過程［5］。近年來，關于ET-1 對重癥HFMD 合并NPE 的研究已逐漸成為熱點，但多以檢測血清ET-1水平為主［6-7］，對腦脊液ET-1水平檢測相對較少，因此在本研究通過聯合測定重癥HFMD 患兒腦脊液和血清ET-1 的濃度，探討ET-1 在重癥HFMD 合并NPE 患兒中的臨床意義，為臨床疾病診斷及治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 隨機選取2019 年1 月至2020 年11 月于河南省兒童醫院住院治療的126 例HFMD 患兒。（1）HFMD 入組標準：①HFMD 診斷標準參照衛生部《手足口病診療指南（2018 年版）》［8］；②普通型，即僅表現為發熱，手、足、口臀部出現皮疹或皰疹；③重癥型表現為在發病的第1～5天出現腦膜炎、腦炎、腦脊髓炎、肺水腫、循環障礙等多系統受累。（2）NPE 入組標準：排除心、肺的原發病，由中樞神經系統損害所致的呼吸急促、咳粉紅色或血性泡沫痰、雙肺可聞及濕啰音，胸片可見斑片狀滲出影（除外肺部炎性改變）。根據病情嚴重程度分為普通組57 例、重癥無NPE 組41例、重癥合并NPE 組28例。隨機選取同期門診健康體檢兒童30例為對照組。

1.2 檢測方法 所有患兒均于入院當天或就診當天晨起空腹抽取靜脈血4 ml，立即送檢，充分搖勻后即刻離心，3 000 r/min，離心半徑6 cm，離心15 min，取上清液用于實驗檢測。重癥HFMD 患兒于入院當天行腰椎穿刺術，收集腦脊液2 ml 即刻離心，2 500 r/min，離心半徑6 cm，離心15 min，取上清液用于實驗檢測。所有標本統一采用酶聯免疫雙抗夾心法檢測ET-1水平，試劑盒來源于解放軍總醫院東亞免疫研究所，由專業技術人員嚴格按照說明書操作。

1.3 統計學處理 采用SPSS 26.0統計軟件進行分析。計量資料符合正態分布，采用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用F檢驗；計數資料以例表示，采用χ2檢驗，診斷價值判斷采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）進行對比曲線下面積（area under the curve，AUC），P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般情況 4 組兒童各組間在年齡、性別方面比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），普通組、重癥無NPE組、重癥合并NPE 組各組間在病程方面比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 4組兒童一般情況的比較結果

2.2 血清、腦脊液ET-1 水平比較 對照組、普通組、重癥無NPE 組、重癥合并NPE 組血清ET-1 濃度分別為（6.64±2.52）ng/L、（18.87±3.78）ng/L、（44.54±8.06）ng/L 和（55.79±10.33）ng/L，重癥合并NPE 組與其余三組兩兩比較差異均有統計學意義（t＝-25.33、-23.89、-7.48，均P＜0.01）。重癥合并NPE 組和重癥無NPE 組腦脊液ET-1 濃度分別為（40.20±8.56）ng/L 和（27.21±3.66）ng/L，兩者比較差異有統計學意義（t＝-8.66，P＜0.01）。

2.3 血清和腦脊液ET-1 對重癥HFMD 合并NPE 的診斷效能 血清和腦脊液ET-1 對重癥HFMD 合并NPE 的診斷效能顯示，腦脊液ET-1 AUC＝0.916（95%CI：0.842～0.991），血清ET-1 AUC＝0.804（95%CI：0.693～0.915），診斷效能較高。當血清ET-1 值為49.65 ng/L 時靈敏度為78.6%、特異度為80.5%，為最佳界值。當腦脊液ET-1 值為33.57 ng/L 時，靈敏度為78.6%、特異度為97.6%，為最佳界值，如圖1。

3 討 論

HFMD 多由腸道病毒感染引起，5 歲以下兒童多見，主要致病血清型為柯薩奇病毒A16、腸道病毒71型、埃可病毒部分血清型等。大多數于1 周內痊愈，不遺留后遺癥。少數患病后迅速累及神經系統，出現繼發于腦干腦炎的急性肺水腫，稱之為NPE，其是重癥HFMD 的重要致死原因［9］，但其早期癥狀不典型，可僅表現為心率增快、血壓升高等，診斷難度大。待患兒突然出現呼吸急促、粉紅色或血性泡沫痰、非對稱性肺水腫和肺出血時，救治難度大，預后差。重癥HFMD 致NPE 發病機制尚不明確，可能是多種因素共同作用的結果。目前多認為與交感神經異常興奮、NPE 觸發區激活、免疫損傷與全身炎性反應激活有關［10］。

ET-1 由腦血管內皮細胞、呼吸道上皮細胞分泌，是目前所知最強烈且持久的縮血管多肽，可刺激機體大量炎癥介質釋放［11］。高濃度的ET-1 可誘導全身性高壓和肺動脈高壓，使毛細血管靜水壓大幅度升高［12］。肺組織是ET-1滅活的主要場所，肺組織局部大量的ET-1對血管內皮細胞造成損失，導致血管通透性增高，大量炎性細胞直接進入肺實質，同時抑制肺泡分泌物的清除，增加細胞膜的通透性，進而造成肺水腫［13］。本研究顯示，重癥HFMD 合并NPE 組患兒血清和腦脊液ET-1 水平明顯升高，與其他3 組對比差異有統計學意義，與最近一篇研究EV71 致NPE 患兒腦脊液ET-1 明顯增加的結論相一致［14］，同時本研究對血清及腦脊液ET-1 診斷實驗ROC 分析顯示，血清ET-1 的AUC＝0.804（95%CI：0.693～0.915），腦脊液ET-1 的AUC＝0.916（95%CI：0.842～0.991），診斷效能較高，因此推測ET-1 或可成為預測重癥HFMD 合并NPE 的一重要生物標志物。

綜上所述，重癥HFMD 患兒血清和腦脊液ET-1 水平明顯升高，因此檢測患兒血清及腦脊液ET-1 水平對重癥HFMD，尤其重癥HFMD 合并NPE 的診斷有較高的參考價值，對重癥HFMD 合并NPE 患兒做到早識別，及時治療，減少病死率，改善預后。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。