男性假兩性畸形的臨床特點:附病例報道

徐 平，李 路，方烈奎，韓 兵，喬 潔，游 甦，楊江根

男性假兩性畸形的病因多種多樣，先天性腎上腺皮質增生癥 (CAH)就是其病因之一，而17α－羥化酶缺陷癥 (17α－OHD)又是CAH中罕見的類型，僅占CAH的1%左右［1］。其發病機制為編碼17α－羥化酶/17，20裂解酶 (P450c17)的CYP17基因發生突變，使腎上腺糖皮質激素及性激素合成受阻，促腎上腺皮質激素 (ACTH)反饋性分泌增加。臨床表現為高血壓、低血鉀，男性出現假兩性畸形。其中隱睪患者需外科手術治療，但基礎治療需長期使用糖皮質激素。本研究通過分析1例17α－OHD男性患者的臨床資料，以期提高臨床醫生對本病的認識。

1 病例簡介

患者，社會性別女、生理性別男，24歲。主因“高血壓6年、低血鉀2年”于2008－08－02就診于我院。患者于6年前發現血壓升高，2年前發現低血鉀，一直按高血壓治療無效。青春期無乳房發育、無月經來潮，心理性別為女性。未婚未育，否認性生活史。父母為近親婚配 (姨表兄妹)，否認家族遺傳病史及類似疾病史，有1姐，已婚已育。體格檢查:血壓150/110 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，身高157 cm，體質量44 kg，體質指數 (BMI)17.85 kg/m2。皮膚色白、較細嫩，無喉結，雙側乳房發育TannerⅡ期，心、肺、腹部檢查無異常，四肢無畸形，肌力、肌張力正常，病理征陰性;外生殖器檢查:呈女性幼稚型，尿道口正常，可見陰道口，無陰蒂，小陰唇發育不良 (見圖1);基因檢查示:G帶染色體核型(46，XY+)，Y染色體偏大，睪丸決定因子 (+);腹部、盆腔B超檢查未見子宮及雙側附件，可見盲端陰道回聲，長約2.3 cm，雙側腹股溝區見未下降睪丸;CT增強掃描顯示:雙側腎上腺外側枝增粗;骨齡 (中國人手腕骨發育標準CHN法)13.9歲，第2～4腰椎、左股骨上端骨密度低于該年齡預期范圍。

實驗室檢查:測定24 h尿游離皮質醇 (24 h U－Cort)、ACTH、睪酮 (T)、雌二醇 (E2)、孕酮 (PG)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素 (LH)、醛固酮 (ALD)、腎素活性(PRA)。發現患者存在低血鉀、高尿鉀;24 h U－Cort、T、E2及PRA降低，ACTH、FSH、LH、PG及ALD升高 (見表1)。

分子生物學檢測:抽取患者及其母親、姐姐外周抗凝血5 ml，酚－氯仿－異戊醇法抽提白細胞基因組DNA。PCR擴增CYP17A1(GenBank:NM_000102)基因全部8個外顯子，采用Primer express設計引物。檢測到患者在CYP17第6號外顯子329位密碼子TAC同時發生兩種突變:一是T突變為A;一是C缺失，產生移碼突變，即329位密碼子TAC變成AA，PCR直接測序和克隆測序均為純合子突變;其母親為雜合突變;其姐姐為正常基因型 (見圖2)。

治療:起始給予地塞米松0.75 mg/d，服藥1周后血壓、血鉀、ACTH正常。轉泌尿外科行腹腔鏡下雙側隱睪切除術，病理證實為發育不良的睪丸組織。術后繼續給予地塞米松治療，并給予尼爾雌醇治療，2 mg/次，1次/2周，以促進女性第二性征發育。

隨訪:患者已于內分泌科門診隨訪2年，目前口服地塞米松0.125～0.375 mg/隔天交替，監測血壓、血鉀、ACTH均正常;尼爾雌醇治療乳房發育不明顯，后結合雌激素0.625 mg/d治療，雙側乳房發育到TannerⅢ期。擬擇期行陰道成形術，患者對治療效果滿意。

圖1 患者呈女性外觀且性幼稚Figure1 The female appearance and infantile genital of the patient

圖2 CYP17A1基因第6號外顯子克隆測序Figure2 Sub－clone sequencing for exon 6 of CYP17A1 gene

表1 患者的實驗室檢查結果Table1 Laboratory results

2 討論

CAH是一種能引起男性假兩性畸形的疾病，而17α－OHD又是CAH中一種罕見的類型。CAH是一組由編碼皮質激素合成的關鍵酶基因突變導致腎上腺皮質甾體類激素合成障礙所致的疾病，其中最常見的是21－羥化酶缺乏癥，約占90%，其次是11β－羥化酶缺乏癥，約占5%，而17α－OHD則較少見，目前國內僅報道40余例。17α－OHD系由編碼P450c17的CYP17基因突變引起，為常染色體隱性遺傳疾病。P450c17有兩種酶活性，即17α－羥化酶活性和17，20－裂鏈酶活性，在腎上腺和性腺中均參與甾體類激素的生物合成。此酶缺陷可致:(1)性激素合成減少，垂體FSH、LH分泌反饋性增加。在男性 (46，XY)，胚胎期因缺乏T，睪丸發育停留在早期階段，且不能形成陰莖及陰囊，外生殖器呈女性化表現;在女性(46，XY)，表現為無第二性征發育、原發性閉經。同時，因體內缺乏雌、雄激素，骨骺閉合延遲，甚至出現骨質疏松［2］。(2)Cort合成減少，垂體ACTH分泌反饋性增加，促使腎上腺增生。因鹽皮質激素合成無障礙，ACTH的明顯升高產生大量去氧皮質酮 (DOC)，引起水鈉潴留、高血壓、低血鉀。對于確診為男性假兩性畸形的患者，一般選擇女性社會性別，切除發育不良的睪丸，給予女性激素替代治療。而病因是17α－OHD的患者，除手術之外，主要的治療為補充糖皮質激素，目的是抑制ACTH分泌及雙側腎上腺增生，進而抑制鹽皮質激素分泌，最終糾正高血壓及低血鉀。切除發育不良的睪丸應在補充糖皮質激素、糾正高血壓及低血鉀后進行，以確保手術的安全。一般使用地塞米松，因其無保鈉排鉀作用，可更好地達到治療目的。初始劑量為0.750～1.500 mg/d，維持劑量為0.125～0.375 mg/d，根據患者的體質量、血壓、血鉀進行劑量調節。同時，密切隨訪，避免出現糖皮質激素的副作用。國內曾有報道患者因未定期就診而出現庫欣綜合征 (Cushing syndrome)伴繼發性糖尿病、皮膚真菌感染的情況［3］。

經本例患者同意，選擇女性社會性別。考慮患者為青春期后，補充雌激素以促進女性第二性征的發育，同時改善骨質疏松。在補充雌激素的同時，根據該患者性心理需求，建議擇期行陰道成形術，提高生活質量，但無生育能力。國內有人統計了9例17α－OHD患者的臨床資料，有2例以腹股溝腫物就診，即部分患者因發現隱睪而首診于外科［4］。外科單純手術切除發育不良的睪丸并不能糾正高血壓、低血鉀。

提示:對存在男性假兩性畸形同時伴有高血壓、低血鉀的患者，需考慮到17α－OHD的可能，應做腎上腺皮質相關激素 (如血ACTH、Cort、PRA、ALD等)的測定。治療應采用內外科聯合治療，且應在內分泌科長期隨診，給予長期乃至終生的糖皮質激素治療。

1 吳朝明，陳健，趙宇.17α－羥化酶/17.20裂解酶缺陷癥一例［J］.中華內分泌代謝雜志，2005，21(5):485－486.

2 楊明輝，吳新寶，李庭，等.17α－羥化酶缺陷癥臨床及分子遺傳學研究［J］.中華醫學雜志，2006，86(41):2900－2904.

3 陶紅，陸召麟，張波，等.17α－羥化酶/17.20裂解酶缺陷癥的臨床特點及長期隨診資料分析［J］.中華內科雜志，2005，44(6):442－445.

4 張耀，陸菊明，竇京濤，等.17α－羥化酶缺陷癥的九例臨床分析［J］.臨床內科雜志，2008，25(6):377－379.