GLP-1受體激動劑在糖尿病治療中的機制與臨床應用進展

中圖分類號：R587.1 文獻標志碼：A DOI ： 10.3969/j . issn.1003-1383.2025.09.011

2型糖尿病（T2DM）是一種多因素代謝紊亂疾病，在糖尿病分類中最為普遍。近30年來，我國糖尿病患病率呈現快速增長趨勢。流行病學研究表明，中國18歲以上人群的糖尿病患病率已攀升至11.2%^[1] ，這一數據凸顯了糖尿病在我國成年人口中的高發態勢。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是由腸道L細胞產生的內源性激素，具有多重生理調節功能。其作用機制主要包括：刺激胰島β細胞分泌胰島素，抑制 ∝ 細胞釋放胰高血糖素，延緩胃排空并減少葡萄糖攝取[2]。GLP-1主要通過激活胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）發揮作用。然而，內源性GLP-1在生理條件下存在明顯的代謝缺陷：其在血液循環中的半衰期極短（僅約2分鐘），這主要歸因于二肽基肽酶4（DPP-4）的快速降解作用，導致其生物學效應難以持續發揮[3]。為克服這一局限性，研究者開發出了具有酶解抗性的GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）。

1 GLP-1RA類藥物的研發與分類

GLP-1RA自2005年首次獲批以來，臨床上主要采用每日一次或每周一次的皮下注射給藥方案。2019年，美國食品藥品監督管理局（USFDA）批準了全球首個口服GLP-1RA—司美格魯肽片劑（Semaglutidetablets），該藥物需每日給藥一次，且服藥前后需與進餐間隔30 分鐘以上[4]。目前上市的GLP-1RA注射劑主要通過結構修飾（如氨基酸替換或脂肪酸側鏈連接）來優化天然GLP-1分子的治療效果[5]。從分子起源來看，GLP-1RA主要包括兩類：一類是通過對人源GLP-1進行工程化改造的類似物，另一類是基于Exendin-4（一種從希拉毒蜥唾液中分離的天然肽類）結構優化的化合物。截至2023年3月，統計數據顯示，國內已批準9個GLP-1RA品種用于T2DM的藥物治療

2 GLP-1RA的臨床應用

GLP-1受體在人體內廣泛分布，不僅存在于胰腺組織，還分布于心血管系統、腎臟、消化道及中樞神經系統（如下丘腦和海馬區），介導GLP-1RA的多重藥理作用[7]。該藥物能有效控制糖尿病患者的血糖指標，包括降低空腹及餐后血糖濃度，并顯著改善糖化血紅蛋白（HbA1c）水平[8]。從藥物動力學特征來看，不同作用時間的GLP-1RA具有差異化降糖效應：短效型以控制餐后血糖為主，長效型則對空腹與餐后血糖均產生調節作用[9]。此外，度拉糖肽在降低患者餐前、餐后血糖水平以及7點血糖監測均值方面，效果顯著優于利拉魯肽[10]。MORIERI等[11]的真實世界臨床研究數據顯示，度拉糖肽在降糖效果和用藥便利性等方面均優于利拉魯肽治療方案。多項臨床試驗結果證實，司美格魯肽可有效改善糖尿病患者的血糖控制指標，包括HbA1c水平、晨起空腹血糖值以及餐后血糖監測結果[12]。由此可見，GLP-1RA的降糖作用明確。臨床研究進一步表明，GLP-1RA不僅具有良好的降糖效果，還能為T2DM患者帶來多重代謝獲益，包括心血管保護作用、體重減輕以及血脂譜改善等綜合效益[13]。

2.1在1型糖尿病中的輔助治療探索1型糖尿病（T1DM）是一種慢性代謝紊亂疾病，其發病機制主要與自身免疫異常相關。該疾病的特征性病理改變表現為胰腺β細胞遭受免疫介導的破壞，導致機體胰島素分泌功能嚴重缺陷甚至完全喪失。這種胰島素絕對不足的狀態引發了一系列糖、脂、蛋白質代謝異常，構成了T1DM獨特的病理生理學基礎。目前指南推薦將GLP-1RA及DPP-4抑制劑作為T2DM患者的重要治療選擇。然而，最近研究表明，這些藥物作為T1DM的輔助治療在增強 β 細胞功能方面具有一定作用[14]。其作用機制主要表現為：以血糖濃度依賴性模式促進胰島素分泌，同時抑制胰高血糖素的產生與釋放；延緩胃排空，降低餐后血糖波動；以及通過中樞性作用增加飽腹感，有助于體重控制。臨床觀察發現[15]，GLP-1RA聯合胰島素治療可改善T1DM患者的血糖調控，可能降低HbA1c指標，減少血糖波動，并可能降低胰島素用量。值得注意的是，這類藥物在T1DM中的應用仍需謹慎，需密切監測血糖變化，警惕低血糖風險。目前，關于GLP-1RA在T1DM中的長期療效和安全性仍需更多大樣本隨機對照研究進一步驗證。

2.2在早發型T2DM中的代謝調控作用T2DM的發病機制主要涉及胰島素敏感性下降和β細胞功能代償不足兩大病理生理環節。該疾病的特征表現為外周組織對胰島素反應性降低，同時伴隨胰腺胰島素分泌相對不足，共同導致血糖穩態失衡的代謝紊亂狀態。根據發病年齡的差異，T2DM在臨床上可分為兩種主要亞型：早發型（通常在40歲前發病）和晚發型（多在40歲后確診）。這種分類方式主要基于疾病發生的時間特征，其中早發型T2DM往往具有更顯著的遺傳傾向和更快的疾病進展速度。早發型T2DM的診斷標準主要依據發病年齡。根據國際權威機構制定的診斷指南，美國糖尿病學會（ADA）和世界衛生組織（WHO）將此類疾病的初診年齡界定在40周歲以下[16]。這種特殊類型的糖尿病在臨床特征、病理機制及預后轉歸等方面均與晚發型T2DM存在顯著差異。國際研究數據表明，早發型T2DM的流行病學特征存在顯著的性別差異。多項國外研究[7]顯示，該疾病在女性中的發生率較男性更為突出，這一趨勢在青春期發病患者群體中尤為明顯。然而，我國流行病學調查[18]卻呈現出相反的性別分布模式，男性患者在早發型T2DM中所占比例更高。這種差異可能反映了不同人群在遺傳背景、環境因素及生活方式等方面的異質性。大量數據表明，T2DM患者中β細胞的逐漸丟失在年輕患者中比在老年人中要快得多。現有研究證據揭示，早發型與晚發型T2DM患者在肥胖合并率方面存在顯著差異。流行病學調查數據表明[19]，發病年齡較早的T2DM患者中，超重或肥胖的發生率顯著高于晚發型患者。特別值得注意的是，相關研究證實，肥胖青少年群體發生T2DM的風險較體重正常同齡人高，這一風險比達到 4：1 。這種差異可能提示肥胖與早發型T2DM之間存在更為密切的病理生理聯系。研究表明，中國早發肥胖[年齡 lt;40 歲，體重指數（BMI） ?28kg/m² ]T2DM的發病率逐年上升，其主要特征是胰島 β 細胞功能障礙與胰島素抵抗并存[20]。德谷胰島素利拉魯肽注射液（IDegLira）在治療早發肥胖T2DM患者中顯示出確切療效，可顯著改善生化指標和胰島素抵抗，有望成為早發肥胖T2DM患者的首選治療藥物[2]。在年輕T2DM患者的防治策略中，體重管理占據核心地位。臨床實踐表明22，通過代謝手術干預或應用GLP-1RA等治療手段，可有效改善早發型T2DM患者的代謝狀況。具體而言，這些干預措施不僅能顯著減輕患者體重，還可增強外周組織對胰島素的敏感性，同時提升胰島 β 細胞對血糖變化的應答能力。多項研究證實，此類治療方式對改善早發型T2DM患者的長期預后具有重要價值。因此，GLP-1RA可能在早發型T2DM的治療中發揮重要作用。

2.3在糖尿病合并肌少癥中的應用研究肌少癥是一種可發生于任何年齡，以老年人群為主的，出現骨骼肌質量流失，并伴有肌力減弱或運動能力降低的綜合征[23]。T2DM患者中肌少癥的患病率為 7% （204 ～29.3%^[24] 。除糖尿病引發的典型微血管和大血管病變外，肌少癥及虛弱狀態正成為T2DM的第三類重要并發癥[25]。與晚發型T2DM相比，早發型T2DM患者患肌少癥的風險更大[26]。糖尿病發病越早，患者肌肉質量和骨礦物質密度越低，脂肪分布越多（可能表現為向心性肥胖），更容易出現肌少癥、骨質疏松癥甚至肌肉骨骼損傷。肌肉脂肪變性可導致骨骼肌細胞中的胰島素抵抗[27]，而氧化應激是導致肌少癥的重要途徑[28]，HbA1c 的增加與肌肉力量的下降和衰老有關[29]。T2DM與肌少癥之間存在相互關聯的病理生理學機制，包括胰島素抵抗、炎癥狀態、氧化應激狀態以及部分相同的信號通路的變化等。肌少癥可能由于肌肉質量降低而改變葡萄糖處理方式，以及局部炎癥增加，這可能是通過肌間和肌內脂肪組織積累引起的，從而導致T2DM的進展[30]。胰島素作用受損可促進蛋白質降解、阻礙蛋白質合成，導致肌肉質量和力量下降31。由此可見，肌少癥和T2DM關系密切。這種相關性強調了代謝紊亂與肌肉骨骼系統之間錯綜復雜的相互作用，進一步凸顯了解決糖尿病人群中這些問題的緊迫性。肌少癥的主要治療方法是體育鍛煉聯合營養干預[32]。除藥物治療外，運動干預是肌少癥的基礎治療手段，與GLP-1RA具有協同作用。阻力訓練結合乳清蛋白、支鏈氨基酸、維生素D及β-羥基-β-甲基丁酸（HMB）強化牛奶的營養干預方案，能有效改善機體運動功能、增加肌容積并增強肌力表現[33]。有氧運動和阻力運動均可預防和治療隨年齡增長而出現的肌肉質量和力量下降[34。阻力訓練對神經肌肉系統具有積極影響，可增加激素濃度和蛋白質合成速率[35]。規律的有氧鍛煉能夠有效降低體脂含量，緩解機體持續性輕度炎癥反應，從而減少代謝相關疾病的發病風險[36]。在動物實驗中觀察到，肌少癥的藥物治療方案目前仍處于臨床試驗和研發探索階段：利拉魯肽和司美格魯肽治療可顯著減少肥胖引起的肌肉質量損失，具有肌肉保護作用[37。GLP-1RAs可通過抑制肌肉分解和肌肉纖維壞死來改善肌肉無力[38]。司美格魯肽通過調節肌肉組織脂質代謝和有機酸代謝途徑，促進肌蛋白合成，提升骨骼肌質量占比，從而有效改善肌肉功能[39。然而，盡管動物實驗已取得相關研究成果，但人體實驗尚未實施，其作用機制目前仍缺乏明確的解釋和驗證。若GLP-1RA想要實現對肌少癥的有效治療，可能需要結合輔助干預（如抗阻運動和充足的蛋白質攝入）。此外，此類治療的研究可能更適合肌肉減少性肥胖患者，而非體重指數正常或偏低的患者[40]。

3 總結與展望

綜上，GLP-1RA作為治療T2DM的新型降糖藥物，其降糖減重效應已得到充分證明。目前，GLP-1RA對肌少癥的作用引起了較大關注。隨著年齡增長，個體的肌肉量會逐漸減少。肌少癥會導致肌肉質量減少和肌肉力量下降，從而影響肌肉對葡萄糖的攝取和利用。對于早發型T2DM合并肥胖患者而言，本身就存在胰島素抵抗和血糖控制問題，肌少癥會進一步加劇這一狀況，使得血糖控制更加困難。

GLP-1RA可能通過雙重調節機制發揮作用：增強胰島 β 細胞功能促進胰島素釋放，同時抑制 ∝ 細胞減少胰高血糖素分泌，從而改善骨骼肌的胰島素抵抗狀態，增加肌肉對葡萄糖的利用和合成。動物實驗研究顯示，司美格魯肽可通過調節肌肉組織脂質代謝和有機酸代謝途徑，促進肌蛋白合成，提升骨骼肌質量占比；利拉魯肽和司美格魯肽可通過SIRT1通路減少肥胖引起的肌肉質量損失，抑制肌肉分解和肌肉纖維壞死，發揮肌肉保護作用。這些機制為GLP-1RA改善骨骼肌代謝提供了實驗依據，但目前相關人體研究尚未開展，其具體作用機制仍需進一步驗證。

此外，臨床研究發現GLP-1RA在減重的同時并不減少肌肉含量，甚至可能增加肌肉質量，這對T2DM合并肥胖患者的治療具有重要意義。因為肌肉含量的增加有助于提高患者的基礎代謝率，進一步促進體重減輕和血糖控制。盡管GLP-1RA在各系統中均有明顯作用，但其相關機制尚未完全明確，尤其是在肌少癥和早發型T2DM患者中的長期療效和安全性，還需更多大樣本隨機對照研究進一步驗證。未來研究可聚焦于GLP-1RA與運動、營養干預的協同作用，探索針對肌肉減少性肥胖患者的精準治療方案。

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（收稿日期：2025-03-26 修回日期：2025-04-17）（編輯：梁明佩）