基于腸道菌群及代謝產物探究針灸治療2型糖尿病胰島素抵抗的作用機制

[關鍵詞]2型糖尿病；胰島素抵抗；針灸；腸道菌群；膽汁酸；短鏈脂肪酸；炎癥反應 [中圖分類號]R246 [文獻標志碼]A [文章編號]doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2025.08.030

Mechanism of action of acupuncture and moxibustion in treating insulin resistance in type 2 diabetes mellitus based on intestinal microbiota and its metabolites

ZHAO Yue， ZUO Jun*， YU Zining， NIE Longze Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin， Heilongjiang 15oo4o， China

[Abstract]Theintestinal microbiotaiscloselyasociatedwiththepathogenesisof type2diabetesmelitus （2D），inwich abnormalbileacidBA）andsorhanfattacidSCF）metabolsmaswellasiamatoresponssareallinvoldAcuucture and moxibustionmayregulateBAmetabolism toenhance theexpressionoftakeda Gprotein-coupledreceptor5（TGR5）and glucagon-likepeptide-1（GLP-1）；modulateSCFAmetabolismtoincreaseitstotalamountandaleviateinflammation;andegulate inflammatoryresponsestoinibitrelevantsignalingpathways.Basedonintestinalmicrobiotaanditsmetabolites，thispaperdelves intothemechanismofactionbywhichacupunctureandmoxibustiontreatinsulinresistance（IR）inT2DM，aimingtoprovidenew directions for T2DM treatment.

[Keywords]type2diabetesmelitus；insulinresistance;acupunctureandmoxibustion;intestinal microbiota;bileacid; short-chain fatty acid;inflammatory response

2型糖尿病（type 2diabetesmellitus，T2DM）是以慢性高血糖為主要特征的代謝性疾病，發病機制復雜。中醫學將T2DM歸屬于“脾\"“消渴\"等范疇，從整體觀念進行辨證論治T2DM，其中針灸療法憑借操作簡便、不良反應小等優勢備受關注。近年來，腸道菌群在T2DM發病中的作用逐漸被揭示，其與膽汁酸、短鏈脂肪酸代謝及炎癥反應等密切相關，共同影響T2DM的疾病進程。

在此背景下，基于腸道菌群及代謝產物探究針灸治療T2DM胰島素抵抗（insulinresistance，IR）的作用機制，不僅有助于深入理解針灸療法的科學內涵，還可能為T2DM的治療開辟新路徑，找到更有效、更安全的治療策略，具有重要的理論價值與臨床實踐意義。

1腸道菌群與T2DM的關系

腸道菌群在人體中扮演著至關重要的角色，且種類豐富多樣。研究表明，腸道菌群失調與T2DM相關。腸道菌群代謝產物，包括膽汁酸、色氨酸、脂多糖和吲哚衍生物以及短鏈脂肪酸，已被證實參與了T2DM的發病過程[3]

1.1 膽汁酸

臨床研究發現，在T2DM患者群體中，IR指數、體質量指數、甘油三酯以及血壓均與膽汁酸水平呈正相關，而膽汁酸含量與T2DM的發病機制有關4]。

膽汁酸是一類在調節代謝和炎癥過程中發揮關鍵作用的信號分子，當膽汁酸水平出現異常時，會直接導致胰島素分泌的改變，進而誘發T2DM[5。肝臟合成初級膽汁酸，經膽管分泌進入腸道；腸道內的微生物可對初級膽汁酸進行修飾，生成次級膽汁酸。大部分膽汁酸在腸道被重吸收，經門靜脈回到肝臟，這一過程被稱為膽汁酸的腸肝循環。膽汁酸功能多樣，不僅能作為關鍵的炎癥因子和信號分子，還能促進脂質轉運和腸道吸收，激活調控葡萄糖、脂質及能量代謝的細胞信號通路。膽汁酸是由肝臟膽固醇合成，其代謝受法尼醇X受體（farnesol X receptorFXR）和G蛋白偶聯的膽汁酸受體1（G protein-cou-pledbileacidreceptor1，GPBAR1）等信號通路調節。腸道菌群失調影響膽汁酸重吸收，膽汁酸作為關鍵的信號分子，通過激活一種G蛋白偶聯受體5（takedaGprotein-coupled receptor5，TGR5），促進胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1），從而參與葡萄糖代謝的調控[8。膽汁酸受體激活后，會觸發腸內分泌細胞分泌GLP-1，GLP-1不僅能減少糖異生、增加能量消耗、刺激胰腺胰島素分泌，還能減弱免疫細胞的炎癥反應。GLP-1已應用于T2DM臨床治療，能夠調節胰島細胞的胰島素分泌，減少細胞凋亡，促進細胞增殖，還能抑制 ∝ 細胞分泌胰高血糖素。研究表明，腸道菌群及其代謝產物的變化可能通過影響膽汁酸，改善T2DM患者的脂代謝和全身炎癥反應

1.2 短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸屬于腸道微生物所產生的代謝產物，能夠促進腸道微生物與免疫系統的信息交互[2]，對T2DM患者具備一定的保護功效。短鏈脂肪酸可以調節脂肪、炎癥和IR；短鏈脂肪酸可以刺激L細胞，激活飽腹激素以減少食物攝入；短鏈脂肪酸能與G蛋白偶聯受體結合，以調節該生理過程；短鏈脂肪酸還能通過過氧化物酶體增殖物激活受體- ?γ 介導的產熱反應，增加能量消耗[13]。因此，腸道微生物群的破壞是導致T2DM發病和進展的主要因素。

當短鏈脂肪酸含量降低時，會致使胰島細胞的正常功能遭到破壞，胰島素敏感性下降，從而引發IR^[14] 。腸道中的厚壁菌門和擬桿菌門是生成短鏈脂肪酸的主要菌群，在T2DM中，這兩類菌群的豐度顯著降低，導致短鏈脂肪酸水平下降15。這種菌群失衡通過加劇IR和代謝功能異常，進而推動T2DM的進展。實驗證明，抑制GLP-1和GLP-1類似物的二肽基肽酶-4抑制劑可降低IR并增加葡萄糖耐量，使GLP-1成為改善葡萄糖穩態和T2DM的靶點[7]。短鏈脂肪酸已被證明可通過激活短鏈脂肪酸受體來誘導GLP-1和胰島素分泌[8]。短鏈脂肪酸能進一步改善胰島β細胞質量、增加胰島素分泌、減少胰高血糖素分泌，從而調節葡萄糖代謝[]。G蛋白偶聯受體（Gprotein coupled receptor，GPCR）是短鏈脂肪酸的主要作用受體之一，其中，G蛋白偶聯受體41（Gprotein coupled receptor41，GPCR41）和G蛋白偶聯受體 43（G protein coupled receptor 43，GPCR43）在骨骼肌中廣泛表達，短鏈脂肪酸與它們的親和力較高。研究發現，乙酸在GPCR43的激活中起作用，參與胰島素敏感性的調節[20]。

1.3 炎癥反應

炎癥被認為是T2DM發展的關鍵因素之一。在人類脂肪細胞中，嘌呤能P2X7受體促進炎癥細胞因子的釋放，部分通過激活炎性小體，可能導致全身 IR^[21] 。腸道菌群可改善飲食中的能量提取，調節脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的血漿水平，而LPS能引發慢性低度炎癥，導致肥胖和T2DM[22]。

腸道菌群產生的LPS可誘導慢性亞臨床炎癥和肥胖，并通過激活 Toll 樣受體 4（Toll like recep-tors，TLR4）導致IR。循環短鏈脂肪酸的減少也可能在胰島素敏感性降低和肥胖中起重要作用。其他機制包括膽汁酸、支鏈氨基酸和一些其他因素的影響[23]。核因子 κB （nuclear factor kappa-B， NF- σ_κB ）是調控炎癥進程的關鍵因素，能夠激活促炎因子，進而觸發炎癥反應[24]。在肥胖小鼠模型中， NF-κB 激酶抑制劑ε（NF- σ_κB kinaseinhibitorε，IKKε）/TANK結合激酶1（TANK-bindingkinase1，TBK1）的高表達會進一步激活 NF-κB 信號通路，而該通路一旦被激活，又會反過來促進脂肪組織中IKKε/TBK1的表達不斷上升，從而形成一種相互促進的正反饋循環機制[25]。這種循環使得脂肪巨噬細胞的生成不斷增多，最終引發 IR^[26] 。炎癥信號通路與胰島素信號通路之間存在復雜的相互作用，促炎因子如腫瘤壞死因子- ∝ （tumornecrosis factor- α ，TNF- α_αα_α ）、白細胞介素-6（interleu-kin-6 ，IL-6）及白細胞介素 -1β （ interleukin -1β IL-1β）的增加會抑制胰島素受體底物磷酸化，阻礙胰島素信號的傳導，從而加劇糖脂代謝紊亂。TNF-α_λIL-6 及IL- ?1β 促進全身炎癥和IR，這反過來又增加了T2DM的風險[28。研究表明，低豐度的益生菌可激活視黃酸誘導基因I樣受體信號通路，進而激活其下游信號通路 NF-κB ，表明了腸道微生物、炎癥和T2DM病程延長之間的關系[29]。

2針灸調節腸道菌群治療T2DM的IR

針灸可以通過改變短鏈脂肪酸的代謝、控制膽汁酸產生、調節炎癥因子水平，從而影響腸道菌群來治療T2DM。腸道菌群中雙歧桿菌屬、類桿菌屬、糞桿菌屬、阿克曼菌屬和玫瑰桿菌屬與T2DM呈負相關，意味著這些菌群數量越多，T2DM發病風險可能越低；而瘤胃球菌屬、梭桿菌屬和Blautia菌屬與T2DM呈正相關，即這些菌群數量的增加或許會推動T2DM的發生發展[30]。聚焦小鼠腸道，優勢菌群主要包括嗜黏蛋白阿克曼菌屬、擬桿菌屬、糞桿菌屬、埃希-志賀菌屬、羅姆布茨菌、乳桿菌屬及普拉梭菌屬等。研究發現，當提升厚壁菌門水平，提高厚壁菌門與擬桿菌門的比值，降低擬桿菌門相對豐度，并增加放線菌門豐度時，小鼠糖代謝異常的狀況能夠得到有效改善3

2.1針灸通過調節膽汁酸治療T2DM的IR

潘婷等[32研究表明，小鼠經針刺后，擬桿菌門、變形菌門呈現下調趨勢，厚壁菌門、藍藻門呈上調趨勢，說明調臟通絡電針可控制其體質量，有助于改善db/db小鼠肥胖程度，降低其血糖。潘婷[33進一步研究發現，通過檢測各組小鼠糞便中41種膽汁酸含量，篩選出21種檢出值半數以上的膽汁酸，經統計分析后發現調臟通絡電針治療可降低dbldb 小鼠初級膽汁酸-牛磺鵝脫氧膽酸（tauro chenodeoxycholicacid，TCDCA）的含量，增加次級膽汁酸[牛磺 -α- 鼠膽酸（tauro- ??αα?αα?αα -muricholic acid sodium，T- ??αα?αα -MCA）/牛磺-β-鼠膽酸（tauro- _-β -muricholic acid sodium， T-β -MCA）、石膽酸（lithocholicacid，LCA）]的含量，并通過對差異膽汁酸進行關聯性分析發現，TCD-CA、T- α?αα -MCA/T- ?β -MCA和LCA可能作為關鍵信號分子與腸道菌群相互作用，參與血糖調控。TCD-CA與膽固醇代謝、膽汁酸重吸收及糖脂代謝等生物過程密切相關。TCDCA緩解了IR，并減少了氧化應激和腸道炎癥[34]，其作用機制可能是TCDCA阻斷Kelch 樣ECH相關蛋白1與核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）結合，導致Nrf2易位到核中并啟動抗氧化基因的轉錄，最終減少細胞內活性氧積累并改善胰島素信號傳導。也有研究顯示，TCDCA水平降低可改善胰島素敏感性，從而降低肝葡萄糖產生[3]。T- ?β -MCA含量增加會使腸道FXR信號傳導受抑制，可以改善肝脂肪變性、糖耐量降低和炎癥。LCA可通過抑制氧化應激促進腸道 Ca²⁺ 吸收，從而改善糖尿病。LCA的增加也可以激活TGR5介導的環磷酸腺苷依賴蛋白激酶A信號傳導，從而維持葡萄糖穩態。PAN等[38]研究表明，調臟通絡電針能夠有效改善db/db小鼠的血糖水平，同時增加厚壁菌門和放線菌門的豐度，在代謝產物層面增加了糞便膽汁酸池中的熊去氧膽酸含量，在小腸組織中還能增加 TGR5/GLP-1的含量，從而有效治療T2DM。

2.2針灸通過調節短鏈脂肪酸治療T2DM的IR

ZHANG等3研究表明，調臟通絡電針治療能有效改善糖尿病相關指標，經過電針干預，可重塑腸道菌群的結構，增加腸道短鏈脂肪酸含量，影響循環LPS水平，減輕炎癥反應，從而改善T2DM。王紫欣等[40研究指出，針刺能夠降低小鼠腸道內羅斯菌屬、腸球菌屬及厚壁菌門的數量，同時提升雙歧桿菌屬和擬桿菌門的比例，從而改善擬桿菌門與厚壁菌門的比值。針刺還能調節與短鏈脂肪酸和中鏈脂肪酸生成相關的菌群（如普雷沃菌屬、羅斯菌屬和霍爾德曼菌屬）的豐度，進而緩解T2DM癥狀4l。腸道菌群生產的短鏈脂肪酸可促使消化道黏膜壁上的L細胞分泌腦腸肽，通過L細胞表面的G蛋白偶聯受體GPCR41和GPCR43調節腸道糖異生，影響宿主的糖代謝[42]。針灸亦可通過激活膽堿能神經和抑制一氧化氮合酶來減少游離脂肪酸的生成，顯著改善 IR^[43] 。LIN 等[44]實驗發現，艾灸能提高多囊卵巢綜合征大鼠腸道菌群相關的短鏈脂肪酸水平，且能降低空腹血糖和空腹胰島素水平，表明艾灸可通過調節代謝、恢復腸道菌群平衡，從而減輕IR。

2.3針灸通過調節炎癥反應治療T2DM的IR

韓怡然等[45研究表明，通過針刺配合指壓干預可有效調節糖尿病模型大鼠的腸道微生態環境，顯著增加腸道微生物群落的多樣性指數，促使菌群結構趨于平衡狀態，減輕腸黏膜屏障功能損害，此外該干預措施對大鼠的糖代謝具有明顯改善作用，不僅能夠降低空腹血糖濃度，還可提升機體的糖耐量水平。韓怡然[4進一步研究發現，針刺聯合點穴干預后，T2DM大鼠糞便菌群中厚壁菌門和放線菌門相對豐度顯著提高，擬桿菌門與變形菌門相對豐度下降，LPS合成減少，體內LPS含量降低，抑制了機體和局部炎癥反應，并通過抑制TLR4/髓樣分化因子88/NF-κB 信號通路活性，有效緩解局部及全身免疫炎癥反應，改善糖脂代謝紊亂狀態，減輕T2DM癥狀。WANG等4研究表明，艾灸聯合電針在降低糖尿病相關標志物表達方面效果顯著，主要通過增加厚壁菌門豐度及厚壁菌門與擬桿菌門的比值，降低擬桿菌門和真桿菌屬的豐度，恢復腸道菌群結構，降低LPS水平，減輕炎癥反應，維持腸屏障的完整性，進而發揮治療T2DM的作用。CAO等[4研究表明，電針能顯著降低T2DM小鼠空腹血糖和空腹胰島素水平，減輕小鼠肝、結腸的病理損傷，還通過降低梭菌相對豐度和提高乳酸桿菌相對豐度，增加腸道菌群的豐富度和多樣性，此外還降低了T2DM小鼠的D-果糖水平，故電針對T2DM腸道菌群具有正向調節作用，能夠調節血糖和改善IR。

3討論

針灸在調節腸道菌群改善IR方面展現出積極作用：針灸通過調節膽汁酸代謝，激活腸道和肝臟中的關鍵信號通路（如FXR、TGR5），促進GLP-1分泌，從而降低血糖；針灸可提高短鏈脂肪酸水平，減輕全身炎癥，增強胰島素敏感性;針灸可抑制 TNF- σ?α?α?α?α IL-6等促炎因子釋放，進一步改善糖脂代謝紊亂。這些成果深入探討了針灸基于腸道菌群治療T2DM的機制，為T2DM治療提供了新視角。但針灸治療目前缺乏統一規范，穴位選擇、針刺手法、治療頻次和療程等都有待標準化，這導致臨床應用難以普及和推廣。此外，針灸調節腸道菌群的深層機制仍未完全明確，限制了對針灸療法的應用。未來應加大臨床研究力度，制定針灸治療T2DM的統一標準，提高臨床治療的規范性和可重復性；利用先進技術深入探究針灸調節腸道菌群的機制，明確關鍵靶點和信號通路，為針灸治療T2DM提供更堅實的理論支撐，從而推動針灸療法在T2DM治療中的廣泛應用。

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（本文編輯 匡靜之）