基于腎活檢病理診斷的糖尿病腎病中醫相關因素研究

【摘要】背景糖尿病腎病（DN）是糖尿病常見的微血管并發癥，同時也是終末期腎臟病的主要原因之一。腎活檢是DN病理診斷的金標準。既往關于DN的中醫相關因素研究大多缺乏腎活檢依據，可能導致納入人群不夠精準。目的探討DN患者中醫證型的分布規律及伴大量蛋白尿、腎功能不全的相關中醫證素，為DN病機研究提供中醫思路。方法納入2022年1月—2024年1月在中國人民解放軍總醫院第一醫學中心腎臟病醫學部確診為2型糖尿病且經腎活檢診斷為單純DN的78例患者的中醫信息及臨床資料。探索中醫證型的臨床特征及分布規律，采用二元Logistic 回歸探討DN伴大量蛋白尿（ 24h 尿蛋白定量 gt;3.5g ）、估算腎小球濾過率（eGFR） lt;60mL?min^-1 ·（ 1.73m² ）-1的相關中醫證素。結果將DN患者按照慢性腎臟病（CKD）分期進行分組：CKD1期組11例，CKD2期組19例，CKD3期組22例，CKD4期組21例，CKD5期組5例。不同CKD分期組間的血紅蛋白、eGFR、血清白蛋白、血清肌酐、血清尿素氮、 24h 尿蛋白定量比較，差異均有統計學意義（ Plt;0.05 ）。按照中醫證型分類DN患者可分為：陰虛燥熱證11例，氣陰兩虛證23例，肝腎陰虛證15例，脾腎陽虛證29例。不同中醫證型患者的血紅蛋白、eGFR、血清總蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、血清尿素氮比較，差異均有統計學意義（ Plt;0.05 ）。CKD1～5期組中醫證型分布比較，差異有統計學意義（ Plt;0.05. ），其中CKD1期組陰虛燥熱證、氣陰兩虛證所占比例較多，分別為 45.5%（5/11），27.3%（3/11）; CKD2期組氣陰兩虛證、肝腎陰虛證所占比例較多，分別為 42.1% （8/19）、 31.6% （ 6/19 ）；CKD3期組脾腎陽虛證、氣陰兩虛證所占比例較多，分別為 54.5% （12/22）、 31.8% （7/22）；CKD4期組脾腎陽虛證、肝腎陰虛證所占比例較多，分別為 52.4% （11/21）、 28.6% （6/21）；CKD5期組脾腎陽虛證所占比例最多（ 60.0% ，3/5）。對應性分析顯示，陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、脾腎陽虛證分別對應CKD分期的1、2、5期。陽虛證（ OR=3.545 ， 95%CI=1.270～9.895 P=0.016 ）、病位心（ OR=3.208 ， 95%CI=1.082～9.511 ， P=0.035 ）是DN伴大量蛋白尿的影響因素。陽虛證（ OR=3.000 95%CI=1.141～7.890 ， P=0.026 ）是DN伴 eGFRlt;60mL?min^-1 ·（ 1.73m² ）-1的影響因素。結論隨著CKD分期的加重，DN中醫證型大致呈陰虛、氣虛、陽虛的轉變規律。陽虛證、病位心是DN伴大量蛋白尿的影響因素，陽虛證是DN伴eGFRlt;60mL?min^-1 ·（ 1.73m² ）-1的影響因素。中醫辨證結合現代醫學，有利于把握DN病機，發揮中西醫結合診療的優勢。

【中圖分類號】 R 587.24 【文獻標識碼】 ADOI： 10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0300

糖尿病腎臟疾病（DKD）是糖尿病患者最常見的慢性微血管并發癥之一，占全球終末期腎臟病（ESRD）病因的 30%～50%^[1] ，且與心血管疾病發病率及死亡率顯著增加相關[2]。2型糖尿病（T2DM）患者中 DKD的患病率約為40%[3]。

近年來，中醫學者從不同角度對T2DM合并DKD患者的病機進行研究，為宏觀把握疾病漸進規律、監測病情進展、對癥治療提供了有益參考［4]。但大部分中醫相關研究缺乏腎活檢依據，可能導致納人人群的腎臟病理類型不夠精準。本研究基于腎活檢病理診斷，探討經腎活檢診斷為糖尿病腎病（DN）的T2DM患者的中醫證型臨床特征和分布規律，以及伴大量蛋白尿、腎功能不全的相關中醫證素，旨在為其病機研究提供中西醫結合思路，發揮中西醫結合診療的優勢。

1資料與方法

1.1 臨床資料

納入2022年1月—2024年1月在中國人民解放軍總醫院第一醫學中心腎臟病醫學部確診為T2DM且經腎活檢診斷為DN的患者78例。納入標準：（1）符合T2DM診斷；（2）年齡 gt;18 歲；（3）腎臟病理診斷為單純DN；（4）病理信息完整；（5）病歷資料完整且自愿配合簽署知情同意書。排除標準：（1）腎臟病理診斷為非糖尿病腎病（NDRD），或DN合并NDRD；（2）近3個月合并急性感染性疾病（如肺部感染、消化道出血、酮癥酸中毒等）；（3）近3個月有服用激素等影響中醫證候的相關藥物；（4）孕期或哺乳期婦女；（5）患有惡性疾病如惡性腫瘤等；（6）已接受腎臟替代治療（血液透析、腹膜透析、腎移植手術）。

本研究已獲中國人民解放軍總醫院倫理委員會倫理批準（倫理號S2022-482-01）。

診斷標準：T2DM診斷標準參照1999年世界衛生組織（WHO）制訂的診斷標準［5」；估算腎小球濾過率（eGFR）通過2009年發布的慢性腎臟病流行病學合作研究（CKD-EPI）公式計算［6-7]；慢性腎臟病（CKD）診斷參考2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南［8］。中醫辨證標準參考《消渴病（糖尿病）中醫分期辨證與療效評定標準》［9］、《糖尿病中醫防治指南》[10]

1.2資料收集

從醫院電子病歷系統收集研究對象的臨床信息，如性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、糖尿病病史、血紅蛋白、血清總蛋白、血清白蛋白、血清尿素氮、血清肌酐、eGFR、血清尿酸、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、 24h 尿蛋白定量等。

收集患者中醫癥狀和體征（包括舌象、脈象），每個癥狀按照無、輕、中、重度4個等級分別計為0、2、4、6分，按照傳統中醫辨證方法，并參照1.1診斷標準[9-10]進行證型/證素判定，分為中醫證型：陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、肝腎陰虛證、脾腎陽虛證；中醫證素：氣虛證、血虛證、陰虛證、陽虛證、熱證、氣滯證、水停證、濕阻證、血瘀證、痰濁證、病位心、病位肝、病位脾、病位肺、病位腎。為了質量控制，要求至少由2名具備主治以上級別職稱、具備較豐富的DKD臨床經驗的研究者共同做出判定。

1.3 統計學方法

采用SPSS26.0統計軟件進行數據分析。計數資料采用絕對數及相對數（ % ）表示。符合正態分布的計量資料采用（ ）表示，兩組間比較采用成組 χ_t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA）；非正態分布的計量資料以 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）表示，組間比較采用非參數秩和檢驗。計數資料組間比較采用Fisher's確切概率法或 H 檢驗，以雙側 Plt;0.05 為差異有統計學意義。對應性分析采用行、列對應點分析。采用二元Logistic回歸分析探討DN伴大量蛋白尿及 eGFRlt;60 mL?min^-1 ：（ 1.73m² ）-1的相關因素，以雙側 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1 臨床資料

本研究共納入78例DN患者，平均年齡（ 51.2±11.6 ）歲，男58例（ 74.4% ）、女20例（ 25.6% ），中位糖尿病病史168個月。

2.2DN患者不同CKD分期臨床資料比較

按照患者CKD分期進行分組：CKD1期組11例， CKD2期組19例，CKD3期組22例，CKD4期組21例， CKD5期組5例。

不同CKD分期組血紅蛋白、eGFR、血清白蛋白、血清肌酐、血清尿素氮、 24h 尿蛋白定量比較，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。其中與CKD1期組相比：CKD2期組eGFR降低，血清肌酐、血清尿素氮升高；CKD3期組血紅蛋白、eGFR、血清白蛋白降低，血清肌酐、血清尿素氮、 24h 尿蛋白定量升高；CKD4期組血紅蛋白、eGFR、血清白蛋白降低，血清肌酐、血清尿素氮、24h 尿蛋白定量升高；CKD5期血紅蛋白、eGFR降低，血清肌酐、血清尿素氮、 24h 尿蛋白定量升高，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。與CKD2期組相比：CKD3期組血紅蛋白、eGFR、血清白蛋白降低，血清肌酐、血清尿素氮、 24h 尿蛋白定量升高；CKD4期組血紅蛋白、eGFR、血清白蛋白降低，血清肌酐、血清尿素氮、 24h 尿蛋白定量升高；CKD5期組血紅蛋白、eGFR降低，血清肌酐、血清尿素氮、 24h 尿蛋白定量升高，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。與CKD3期組相比：CKD4期組eGFR降低，血清肌酐、血清尿素氮升高；CKD5期組eGFR降低，血清肌酐、血清尿素氮升高，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。與CKD4期組相比：CKD5期組eGFR降低，血清肌酐升高，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。5組患者的年齡、性別、糖尿病病史、BMI、收縮壓、舒張壓、血清總蛋白、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、血清尿酸比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表1。

2.3DN患者不同中醫證型臨床資料比較

2.3.1本研究陰虛燥熱證11例，氣陰兩虛證23例，肝腎陰虛證15例，脾腎陽虛證29例。

不同中醫證型患者的血紅蛋白、eGFR、血清總蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、血清尿素氮比較，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。其中與陰虛燥熱證患者相比：氣陰兩虛證患者eGFR降低，血清肌酐升高；肝腎陰虛證患者eGFR降低，血清肌酐、血清尿素氮升高；脾腎陽虛證患者血紅蛋白、eGFR、血清白蛋白降低，血清肌酐、血清尿素氮升高，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。與氣陰兩虛證患者相比：脾腎陽虛證患者血紅蛋白、eGFR、血清總蛋白、血清白蛋白降低，血清肌酐、血清尿素氮升高，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。與肝腎陰虛證患者相比：脾腎陽虛證患者血紅蛋白、血清總蛋白、血清白蛋白降低，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。4種中醫證型患者的年齡、性別、糖尿病病史、BMI、收縮壓、舒張壓、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、血清尿酸、 24h 尿蛋白定量比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表2。

表1DN患者不同CKD分期的臨床資料比較Table1 Comparison of the clinical data of DN patients at various CKD stages

注： DN= 糖尿病腎病， CKD= 慢性腎臟病， eGFR= 估算腎小球濾過率； 1mmHg=0.133kPa ；“為 F 值，為 H 值，‘為采用Fisher's確切概率法;d表示與CKD1期組比較 Plt;0.05 ，‘表示與CKD2期組比較 Plt;0.05 ，f表示與CKD3期組比較 Plt;0.05 ，表示與CKD4期組比較 Plt;0.05 。

2.3.2DN患者不同CKD分期組中醫證型分布。DN患者CKD1～5期組間的中醫證型分布比較，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。其中CKD1期組陰虛燥熱證、氣陰兩虛證所占比例分別為 45.5% 、 27.3% ；CKD2期組氣陰兩虛證、肝腎陰虛證所占比例分別為 42.1% 、31.6% ；CKD3期組脾腎陽虛證、氣陰兩虛證占比例分別為 54.5% 、 31.8% ；CKD4期組脾腎陽虛證、肝腎陰虛證占比例分別為 52.4% 、 28.6% ；CKD5期組脾腎陽虛證所占比例為 60.0% ，見表3。對應性分析顯示，陰虛燥熱證對應CKD1期，氣陰兩虛證對應CKD2期，脾腎陽虛證對應CKD5期，見圖1。

2.4 中醫證素研究

2.4.1DN伴大量蛋白尿的相關中醫證素研究：以DN伴大量蛋白尿（大量蛋白尿定義為 24h 尿蛋白定量gt;3.5g ）為因變量（賦值：不伴大量蛋白尿 =0 ，伴大量蛋白尿 ⁼¹ ），以各中醫證素為自變量（賦值：無 =0 有 ⁼¹ ）進行單因素Logistic回歸分析，結果見表4。

以DN伴大量蛋白尿為因變量，結合共線性診斷，將單因素Logistic回歸分析中 Plt;0.2 的中醫證素納入多因素Logistic回歸分析（變量賦值同上），即納入氣虛證、陽虛證、水停證、痰濁證、病位心，同時加入年齡、性別控制混雜因素，采用向前LR法，結果顯示，陽虛證（ OR=3.545 ， 95%CI=1.270～9.895 ， P=0.016 ）、病位心（ OR=3.208 ， 95%CI=1.082～9.511 ， P=0.035 ）是DN伴大量蛋白尿的影響因素，見表5。

2.4.2DN伴腎功能不全的相關中醫證素研究：以DN伴 eGFRlt;60mL?min^-1?（1.73m²）^-1. 為因變量［賦值： eGFR?60mL?min^-1 ·（ 1.73m² ） ， eGFRlt;60 mL?min^-1 ·（ 1.73m² ） ］，以各證素為自變量（賦值：無 =0 ，有 ⁼¹ ），進行單因素Logistic回歸分析，結果見表 6

結合共線性診斷，將單因素Logistic回歸分析中Plt;0.2 的中醫證素納入多因素Logistic回歸分析（賦值同上），即納入氣虛證、陰虛證、陽虛證、痰濁證、病位心、病位脾，同時加入年齡、性別控制混雜因素，采用向前LR法，分析結果顯示，陽虛證（ OR=3.000 95%CI=1.141～7.890 ， P=0.026 ）是DN伴 eGFRlt;60 1 Ω_nL?min^-1 ·（ 1.73m² ）-1的影響因素，見表7。

Table 2 Comparison of the clinical data of DN patients with various TCM syndrome types

注：“為 F 值，為 H 值，‘為采用Fisher's確切概率法；‘表示與陰虛燥熱證比較 Plt;0.05 ，‘表示與氣陰兩虛證比較 Plt;0.05 ，‘表示與肝腎陰虛證比較 Plt;0.05 。

表2DN患者不同中醫證型的臨床資料比較

表3DN患者不同CKD分期的中醫證型分布［例 （% ）]Table 3Distribution of TCM syndrome types in DN patients with variousCKD staging

3討論

DKD是糖尿病嚴重并發癥之一，屬于中醫“水腫”“虛勞”“尿濁”“關格”等范疇[1-12]。糖尿病病機為陰虛燥熱，其遷延日久傷及腎絡，最終可發展為DKD[13］。T2DM患者CKD起病隱匿，病機復雜，當出現臨床顯性蛋白尿時，病情常迅速進展[12]。現代醫學雖已取得重大突破，而中醫藥辨證治療在緩解癥狀、保護殘留腎單位、延緩疾病進展等方面仍具有獨特優勢[14]。腎活檢是病理診斷的金標準，但既往關于DN的中醫相關因素研究大多缺乏腎活檢依據，可能導致納入樣本不夠精準。因此，本研究基于腎活檢病理診斷探討DN不同CKD分期的中醫證型分布規律及伴大量蛋白尿、腎功能不全的相關中醫證素，為深人研究DN病機演變規律提供中醫思路，同時為中醫辨證論治提供客觀依據。

圖1CKD分期與中醫證型的行、列對應點分析 Figure 1 Row and column correspondence point analysis of CKD staging and TCM syndrome types

注： CKD= 慢性腎臟病。

表4DN伴大量蛋白尿相關中醫證素的單因素Logistic回歸分析 Table 4UnivariateLogistic regression analysis of TCM syndrome elements associated with DN accompanied by massive proteinuria

表5DN伴大量蛋白尿相關中醫證素的多因素Logistic回歸分析 Table5Multivariate Logistic regression analysis of TCM syndrome elements associated with DN accompanied by massive proteinuria

本研究發現，DN患者CKD1～5期的臨床生化指標水平不同。其中，CKD分期越高，eGFR越低、血清肌酐越高，提示隨著CKD分期的加重，腎功能逐漸惡化。與CKD1～2期組相比，CKD3～5期組血紅蛋白、血清白蛋白水平降低而 24h 尿蛋白定量升高，提示腎功能不全與貧血、蛋白尿加重相關。然而，DN患者不同CKD分期的糖尿病史無差異，這可能是由于患者認知水平有限、對自身病情不了解，因此導致病史信息存在較大偏差。

本研究發現，DN患者不同中醫證型的血紅蛋白、eGFR、血清總蛋白、血清白蛋白、血清肌酐、血清尿素氮水平不同，且中醫證型分布與CKD分期相關。對應性分析顯示陰虛燥熱、氣陰兩虛、脾腎陽虛證分別對應CKD1、2、5期。隨著陰虛燥熱、氣陰兩虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛證的變化，血紅蛋白、eGFR、血清白蛋白等指標水平降低，血清肌酐、血清尿素氮指標水平升高，反映了DN“陰虛-氣虛-陽虛”的疾病漸進規律，這與《糖尿病腎病中醫防治指南》［11］中描述的DN病機發展規律一致。張玉花等[15]納入153例DN患者，發現隨著腎功能的惡化，中醫證型主要呈現出陰虛燥熱-氣陰兩虛-脾腎氣虛-陰陽兩虛的變化規律。陳文英等[16]納入CKD3、4期DN患者共100例，發現隨著蛋白尿的加重，DN由陰虛逐漸轉化為陽虛。

表6DN伴 ·（ 1.73m² ）-1相關中醫證素的單因素Logistic回歸分析

Table6 UnivariateLogistic regressionanalysis of TCM syndrome elements associated with DN accompanied by eGFRlt;60mL?min^-1?（1.73m²）? 1

表7DN伴 eGFRlt;60mL?min^-1 ：（ 1.73m² ）-1相關中醫證素的多因素Logistic回歸分析

Table 7Multivariate Logistic regression analysis of TCM syndrome elements associated with DN accompanied by eGFRlt;60mL?min^-1. （ 1.73m² ）-1

本研究發現，陽虛證（ OR=3.545 95%CI=1.270～9.895 ， P=0.016 ）、病位心（ OR=3.208 ，95%CI=1.082～9.511 ， P=0.035 ）與大量蛋白尿相關，陽虛證（ OR=3.000 ， 95%CI=1.141～7.890 ， P=0.026 ）與eGFRlt;60mL?min^-1?（1.73m²）? 1相關。既往研究表明，白蛋白尿程度和基線eGFR是DKD進展速度的關鍵決定因素[17]，同時也與死亡率和進展至ESRD獨立相關[18]。升高的蛋白尿水平是糖尿病患者接受腎臟替代治療的危險因素[19]和主要預測因素之—[20]，eGFR 持續降低[ lt;60 mL·min-1·（1.73m2）-1]是CKD診斷的標準之—[8]STOYCHEFF等［21]的診斷測試研究證實了腎病綜合征的蛋白尿閾值水平同樣適用于DKD患者，相關中醫指南也指出DKD患者從出現大量蛋白尿（即 gt;3.5g/24h ）時腎功能加速惡化直至腎衰竭[12]，因此本研究將大量蛋白尿定義為 24h 尿蛋白定量 gt;3.5g_c ，中醫學認為，

DN進展至后期常呈現出陽虛的表現，如畏寒肢冷、下肢水腫、便溏、小便清長或尿少等，這與陰損及陽的病機規律一致。病位心主要指“心主血脈”“心主神明”功能失司所表現的證候[22]，臨床常見心悸、胸痛、心律失常、失眠多夢、健忘等，與西醫的心血管疾病相關。本研究證實陽虛證、病位心與已知的危險因素相關，因此當出現相應癥狀或體征時要警惕病情的進展。

本研究存在一定的局限性：（1）由于T2DM患者腎活檢開展率低，且臨床癥狀輕的T2DM患者較少轉診至腎科，腎活檢標本十分珍貴，因此納人的患者數量有限。（2）橫斷面研究旨在探討相關因素，不能說明疾病的進展規律。應對患者進行隨訪，進一步觀察中醫證型的進展。

綜上所述，中醫證型與DN患者的臨床生化指標及CKD分期具有相關性：陰虛燥熱、氣陰兩虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛證可能是DN的病機演變規律。中醫證素與判斷DN預后的臨床特征相關：陽虛證、病位心與伴大量蛋白尿相關，陽虛證與伴 ：（ 1.73m² ）-1相關。腎活檢病理診斷及實驗室檢查指標為DN患者的中醫辨證提供了客觀依據。

作者貢獻：張睿敏負責數據采集、撰寫論文、統計分析、繪制圖表；董哲毅、李爽負責指導論文思路；董哲毅、李爽、王倩負責文章質量控制；陳香美對文章整體負責。

本文無利益沖突。

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