孟德爾隨機化分析睡眠障礙與冠心病的風險關(guān)系

[摘要] 目的 旨在通過大數(shù)據(jù)結(jié)合孟德爾隨機化分析推斷睡眠障礙與冠心病的關(guān)系。方法 選取2005—2018年美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)，采用Logistic回歸分析評估睡眠障礙與冠心病的關(guān)聯(lián)，分析相關(guān)影響因素。采用全基因組關(guān)聯(lián)研究進行兩樣本孟德爾隨機化確定因果關(guān)系。結(jié)果 Logistic回歸分析結(jié)果表明睡眠障礙與冠心病發(fā)生有相關(guān)性（Plt;0.001），炎癥指標中性粒細胞與淋巴細胞比率在兩者關(guān)聯(lián)中起中介作用（Plt;0.001）。孟德爾隨機化結(jié)果顯示睡眠障礙與冠心病呈正相關(guān)（OR=1.030，95%CI：1.01～1.04）。結(jié)論 睡眠障礙可通過激發(fā)炎癥因子的活化增加冠心病發(fā)生風險。

[關(guān)鍵詞] 睡眠障礙；冠心病；孟德爾隨機化分析

[中圖分類號] R543.3" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.23.002

Mendel randomized analysis of the relationship between sleep disorders and coronary heart disease risk

CUI Yangyang¹， DU Linqin¹， XIONG Lijuan²， JIANG Qinglu¹， ZENG Lang¹， LI Shikang¹， DING Xuefeng³， ZHOU Zheng²， ZHANG Yonghong¹， YUE Rongchuan^1，2

1.Department of Cardiology， Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Nanchong 637000， Sichuan， China;" 2.Department of Cardiology， Guang’an Hospital， Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College （People’s Hospital of Guang’an District）， Guangan 638550， Sichuan， China; 3.Department of Critical Care Medicine， Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Nanchong 637000， Sichuan， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between sleep disorders and coronary heart disease through big data combined with Mendelian randomization analysis. Methods Data from 2005 to 2018 National Health and Nutrition Examination Survey in the United States were utilized. Logistic regression analysis was employed to evaluate the association between sleep disorders and coronary heart disease， while analyzing relevant influencing factors. A two-sample Mendelian randomization approach was implemented using Genome-Wide Association Studies to establish causal relationships. Results Logistic regression analysis demonstrated a significant association between sleep disorders and coronary heart disease （Plt;0.001）， with the neutrophil-to-lymphocyte ratio serving as a mediating factor in this relationship （Plt;0.001）. Mendelian randomization analysis revealed a positive correlation between sleep disorders and coronary heart disease （OR=1.030， 95%CI： 1.01–1.04）. Conclusion Sleep disorders can increase the risk of coronary heart disease by activating inflammatory factors.

[Key words] Sleep disorders; Coronary heart disease; Mendelian randomizeation analysis

冠心病（coronary heart disease，CHD）是一種對人類健康和生命構(gòu)成巨大威脅的心血管疾病^[1]。睡眠障礙作為第二大常見精神障礙，普通人群的年發(fā)病率約為35%～50%，嚴重影響人們的生活質(zhì)量和健康狀況^[2-3]。研究表明睡眠障礙與CHD關(guān)系密切^[4-5]。美國心臟協(xié)會將睡眠健康納入心血管健康評分，突顯研究睡眠障礙與CHD發(fā)生風險的重要性^[6]。研究表明睡眠剝奪可促進小鼠或人的內(nèi)皮炎癥發(fā)生和動脈粥樣硬化^[7]。在CHD的許多危險因素中，炎癥反應(yīng)對其發(fā)生發(fā)展扮演重要角色^[8-9]。美國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）是一項評估成人和兒童健康與營養(yǎng)狀況的計劃。對其中數(shù)據(jù)的深入分析可為各類疾病的研究提供重要支持^[10-12]。孟德爾隨機化通過反向因果關(guān)系避免潛在偏差，不易受到混雜因素的干擾^[13-14]。本研究采用NHANES數(shù)據(jù)探討睡眠障礙與CHD患病率的關(guān)系，驗證炎癥因子的中介作用，同時進行孟德爾隨機化研究驗證其因果關(guān)聯(lián)。

1" 資料與方法

1.1" 資料來源

選取2005—2018年NHANES數(shù)據(jù)。NHANES數(shù)據(jù)是公開、可查詢的數(shù)據(jù)庫，因此無需倫理審查。研究對象納入標準：①年齡≥18歲；②參與者至少有一種炎癥標志物水平，即中性粒細胞–淋巴細胞比率（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）或C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）的檢驗數(shù)據(jù)；協(xié)變量包括參與者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、種族、受教育程度、婚姻狀況、飲酒狀況、吸煙狀況、身體活動和其余合并疾病。排除標準：①缺乏是否患有CHD肯定回答信息者；②缺乏自我報告睡眠障礙信息者；③參與者近期使用抗感染藥物、免疫抑制劑和免疫興奮劑。

1.2 "孟德爾隨機化分析

通過訪問IEU OpenGWAS prodect數(shù)據(jù)庫，查詢單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）睡眠障礙與CHD全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-Wide Association Study，GWAS）數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)均來源于歐洲人群，將全基因組顯著性水平設(shè)置為Plt;5×10^?8，篩選與睡眠障礙密切相關(guān)的SNP，并設(shè)置連鎖不平衡系數(shù)r²lt;0.001，分析的區(qū)域?qū)挾葹?0 000kb，以排除連鎖不平衡^[15]。為避免結(jié)果受到混雜因素的影響，設(shè)定P lt;5×10^-8的閾值，將這些與CHD直接相關(guān)的SNP排除在外。采用MR-Egger回歸、加權(quán)中位數(shù)法（weighted median method，WME）、逆方差加權(quán)法（inverse variance weighting，IVW）及簡單模型和加權(quán)模型，之后進行敏感性分析。采用MR-Egger截距檢驗檢測水平多效性^[16]；采用Cochran’s Q檢驗來評估異質(zhì)性^[17]。進行留一法分析，以評估它們對整體效果的獨立影響。誤差線均在0的一側(cè)反映結(jié)果的可靠性^[18-19]。

1.3" 統(tǒng)計學方法

采用R4.4.1統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行處理分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（"）表示，組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ²檢驗。采用多因素Logistic回歸與線性回歸分析睡眠障礙與CHD的關(guān)系及炎癥標志物與CHD的關(guān)系。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 "結(jié)果

2.1" 研究對象的基線資料

共納入32 919例患者資料，其中32 805例有NLR數(shù)據(jù)；23 296例有CRP數(shù)據(jù)；分為4組：CHD伴睡眠障礙組（n=300）、CHD無睡眠障礙組（n=1049）、睡眠障礙無CHD組（n=4878）和無CHD或睡眠障礙組（n=26 692）。4組間炎癥指標比較，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.01）。睡眠障礙無CHD組患者的炎癥指標高于無CHD或睡眠障礙組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.01）。與CHD無睡眠障礙組比較，CHD伴睡眠障礙組患者的炎癥指標有所升高，見表1。

2.2 "睡眠障礙與CHD和炎癥標志物的相關(guān)性

采用Logistic回歸制作3個模型，分別為無調(diào)整和調(diào)整年齡、性別、種族及調(diào)整所有協(xié)變量，包括年齡、性別、BMI、種族、受教育程度、婚姻狀況、飲酒、吸煙、身體活動和其余合并疾病。3個模型均顯示睡眠障礙與CHD顯著相關(guān)，見表2。當結(jié)局為CHD時，采用Logistic回歸分析；當結(jié)局為炎癥指標時，采用線性回歸。結(jié)果顯示睡眠障礙與炎癥指標相關(guān)，炎癥指標與CHD相關(guān)，見表3。

2.3 "炎癥指標對睡眠障礙和CHD的中介作用

炎癥指標NLR在睡眠障礙與CHD間具有顯著的中介作用，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。而炎癥指標CRP在睡眠障礙與CHD間的中介作用差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。

2.4 "孟德爾隨機化分析

IVW結(jié)果顯示，睡眠障礙（OR=1.03，95% CI：1.01～1.04）與CHD呈正相關(guān)。其他方法孟德爾隨機化分析結(jié)果與此結(jié)果一致，進一步表明兩者存在因果關(guān)系，見圖1。進一步的敏感性分析中Cochran’s Q檢驗P=0.070，表明該研究中異質(zhì)性并不顯著；MR-Egger截距為 0.0005，P=0.078，表明該研究不存在水平多效性；留一法結(jié)果表明結(jié)果穩(wěn)健。

3" 討論

本研究中與無睡眠障礙患者相比，睡眠障礙患者中的CHD發(fā)生率更高，且炎癥指標NLR在其過程中存在中介效應(yīng)。此外，孟德爾隨機化分析進一步驗證睡眠障礙與CHD的因果關(guān)系，提示睡眠障礙是CHD發(fā)生的危險因素。研究顯示睡眠穩(wěn)態(tài)的干擾通常伴隨下丘腦–垂體–腎上腺軸活動的增強，并引發(fā)免疫細胞對糖皮質(zhì)激素的抵抗^[20-21]。此外，失眠患者的交感神經(jīng)活動增強，導(dǎo)致循環(huán)中去甲腎上腺素和腎上腺素水平升高，也與炎癥標志物水平的增加相關(guān)^[22]。睡眠障礙可導(dǎo)致部分炎癥指標的升高，這與本研究結(jié)果一致。研究表明對CHD患者，NLR升高可作為全因死亡率和心血管死亡率的獨立預(yù)后指標，進一步支持炎癥指標NLR與CHD間關(guān)系密不可分^[23]。研究表明睡眠時間短的失眠癥患者發(fā)生高血壓的風險明顯更高^[24]。

本研究存在一定局限性：①參與者來自特定地區(qū)，可能影響結(jié)果的外部有效性；②參與者的睡眠質(zhì)量主要依賴自我報告，可能受到個人主觀因素的影響，導(dǎo)致數(shù)據(jù)的準確性受到限制。本研究驗證睡眠障礙是CHD的重要危險因素，提示臨床醫(yī)生評估心血管疾病風險時應(yīng)將睡眠質(zhì)量納入患者的健康評估。NLR可用于降低心血管事件的預(yù)防。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

1. XU L， ZHAI X， SHI D， et al. Depression and coronary heart disease： Mechanisms， interventions， and treatments[J]. Front Psychiatry， 2024， 15： 1328048.
2. WITTCHEN H U， JACOBI F， REHM J， et al. The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010[J] Eur Neuropsychopharmacol， 2011， 21（9）： 655–679.
3. BUYSSE D J. Insomnia[J]. JAMA， 2013， 309（7）： 706–716.
4. SALARI N， KHAZAEI H， ABOLFATHI M， et al. The effect of obstructive sleep apnea on the increased risk of cardiovascular disease： A systematic review and Meta- analysis[J]. Neurol Sci， 2022， 43： 219–231.
5. WANG L， LIU Q， HEIZHATI M， et al. Association between excessive daytime sleepiness and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality： A systematic review and Meta-analysis of longitudinal cohort studies[J]. J Am Med Dir Assoc， 2020， 21（12）： 1979–1985.
6. LLOYD-JONES D M， ALLEN N B， ANDERSON C A， et al. Life’s essential 8： Updating and enhancing the American Heart Association’s construct of cardiovascular health： A presidential advisory from the American Heart Association[J]. Circulation， 2022， 146（5）： e18–e43.
7. LI X， CAO Y， XU X， et al. Sleep deprivation promotes endothelial inflammation and atherogenesis by reducing exosomal miR-182-5p[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2023， 43（6）： 995–1014.
8. MA M， LIU Y， WANG L， et al. Relationship between monocyte-to-lymphocyte ratio as well as other leukocyte- derived ratios and carotid plaques in patients with coronary heart disease： A RCSCD-TCM study[J]. J Inflamm Res， 2022， 15： 5141–5156.
9. LU Y， LIU H， DONG B， et al. Correlation between platelet-derived growth factor-B gene polymorphism and coronary heart disease[J]. J Clin Lab Anal， 2022， 36（10）： e24683.
10. CHEN W， SHI S， JIANG Y， et al. Association of sarcopenia with ideal cardiovascular health metrics among US adults： A cross-sectional study of NHANES data from 2011 to 2018[J]. BMJ Open， 2022， 12（9）： e061789.
11. LEE Y， YE M， TULLY J， et al. The impact of dermatitis on health-related quality of life： Data from the National Health and Nutrition Examination Survey[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol， 2023， 37（2）： e175–e179.
12. GUO X， LI N， WANG H， et al. Exploratory analysis of the association between pyrethroid exposure and rheumatoid arthritis among US adults： 2007-2014 data analysis from the National Health and Nutrition Examination Survey （NHANES）[J]. Environ Sci Pollut Res Int， 2023， 30（6）： 14413–14423.
13. SMITH G D， EBRAMIM S. Mendelian randomization： Can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease？[J]. Int J Epidemiol， 2003， 32（1）： 1–22.
14. BURGESS S， THOMPSON S G. Mendelian randomization： Methods for using genetic variants in causal estimation[M]. CRC Press， 2015.
15. BURGESS S， THOMPSON S G. Avoiding bias from weak instruments in Mendelian randomization studies[J]. Int J Epidemiol， 2011， 40（3）： 755–764.
16. BOWDEN J， DAVEY SMITH G， BURGESS S. Mendelian randomization with invalid instruments： Effect estimation and bias detection through Egger regression[J]. Int J Epidemiol， 2015， 44（2）： 512–525.
17. COHEN J F， CHALUMEAU M， COHEN R， et al. Cochran’s Q test was useful to assess heterogeneity in likelihood ratios in studies of diagnostic accuracy[J]. J Clin Epidemiol， 2015， 68（3）： 299–306.