結核病的存續之謎

曾被認為源于牛群并通過塵埃傳播的結核病，其令人驚訝的進化故事揭示了這一古老疾病為何如此難以根除。

回顧傳染病的歷史，那些大的疫情更能吸引我們的注意力。霍亂和鼠疫以其迅速摧毀城市和使整個國家癱瘓的能力令我們聞風喪膽，而那些較為“溫和”的疾病所帶來的破壞則容易被忽視。

或許沒有比結核病更能“悄無聲息”地造成巨大破壞的疾病了。它默默地在人與人之間傳播，歷經數年慢慢地奪走患者的生命。可以說，結核分枝桿菌一能引發人類和畜禽動物的結核病一累積造成的痛苦遠超任何其他病原體。

天花早在20世紀70年代就被根除，如今也極少有人死于鼠疫，但結核病仍在繼續肆虐。現在，全球約有1/4的人口曾感染結核分枝桿菌。僅2023年這一年，結核病就造成120萬人死亡，約為艾滋病或瘧疾致死人數的兩倍。

世界衛生組織的特德羅斯·蓋布雷耶蘇斯（TedrosGhebreyesus）在2024年說道：“在我們已經擁有預防、檢測和治療方法的前提下，它仍導致如此多的人患病甚至奪去其生命，這簡直令人憤慨。”

除了社會層面上缺乏防控結核病的政治決心外，結核病肆虐的另一個原因在于病原體本身一結核分枝桿菌已經進化成一種適應性極強的病原體，其最突出的特性便是可以通過空氣傳播。

探尋結核病的病因

大約3300年前，印度的醫生們記錄下了一些已知最早的關于結核病的觀察。大約2400年前，希波克拉底（Hippocrates）觀察到患有癆病（古希臘人對結核病的稱謂）的人不斷咳出濃痰，但他認為癆病是遺傳性的，而非由某種細菌感染所致。

17世紀，當歐洲解剖學家開始對結核病患者進行尸檢時，他們注意到患者肺部有明顯的腫塊，并稱之為結節。19世紀初，何內·雷奈克（RenéLaennec）醫生發明了聽診器，將其用于傾聽結核病患者肺部的啰音，從而創造了該病的首個現代診斷方法。

至于結核病的病因，雷奈克認同希波克拉底的觀點：他認為有些人從祖先那里遺傳了虛弱的體質，悲傷或單相思可能會使其虛弱的身體陷入疾病狀態。

但在1882年，羅伯特·科赫（RobertKoch）醫生證實了一種細菌才是罪魁禍首。他在結核病患者咳出的痰液中分離出了桿狀細菌，即結核分枝桿菌。

科赫關于結核分枝桿菌的發現很快說服了醫學界，使他們認識到該病是傳染性的，而非遺傳性的。他推測，患者通過咳嗽將細菌排出體外，細菌落地后干燥成塵埃，之后可能會被揚起懸浮于空氣中，被其他人吸入。“因此，結核分枝桿菌很可能常以塵埃顆粒的形式被吸入。”科赫寫道。

人們相信結核病病菌潛伏在塵埃中，于是紛紛呼吁家庭主婦在家里勤加打掃、保持清潔。痰盂開始出現在家庭、辦公室和工廠里，以便結核病患者有一個“安全”的吐痰之地。然而，結核病通過塵埃傳播的觀點只不過是一種推測。

很快，研究人員開始進行實驗，以了解結核分枝桿菌究竟如何在宿主之間傳播。其中一項實驗是將7只兔子裝進一個麻袋，再讓一頭患有結核病的牛對著里面喘氣。紐約的邁倫·布萊恩（MyronBlaine）醫生在1887年寫道：“把兔子從袋子里取出時，它們看起來非常疲憊。”

盡管這一實驗重復了7次，布萊恩仍未發現任何一只兔子在待在麻袋的這段時間里感染結核病，他因此得出結論：“病菌并不會隨呼出的空氣排出。”

19世紀90年代，更為嚴謹的實驗也對塵埃作為結核病傳播媒介的觀點提出了質疑。在布雷斯勞衛生研究所（當時屬于德國，現在屬于波蘭的弗羅茨瓦夫）進行的一項研究中，研究人員將結核病患者的痰液涂抹在木板和布料上。待其干燥后，研究人員向表面吹氣以揚起所謂的“細菌塵埃”。這個由科赫的密友卡爾·弗呂格（CarlFlugge）領導的團隊發現，實驗中放在一旁的豚鼠很少因此感染結核病。所以，弗呂格認為，結核病病菌根本不依賴塵埃傳播，也許人們只需呼出病菌，它就能傳播。

他的助手們重新改造了一些實驗室以進行一項更大規模的實驗：清空里面的家具并在地板上放置培養血。結核病患者走進房間，開始咳嗽和說話。助手們負責收集培養皿，觀察其中是否有病菌生長。

通過追蹤哪些培養血中長出了結核分枝桿菌，該實驗證明了細菌可以在房間里傳播數米之遠。此外，在那些患者離開數小時后，弗呂格將培養血放在地板上，依然能捕獲到這些微生物。

20世紀30年代，借助在戶外臥床休息這一手段來治療的結核病患者

弗呂格由此推斷，病菌可以從人們的口中飄出，然后在空氣中長距離飄移。“病菌通過空氣傳播的能力被低估了。”他總結道。

當時許多醫生難以想象結核病病菌能在空氣中懸浮，但從20世紀30年代初開始，威廉·威爾斯（WilliamWells）和米爾德麗德·威爾斯（MildredWells）夫婦花了25年時間證實了這是真的。

這對夫婦揭示了微生物（包括導致結核病和麻疹的微生物）是如何藏匿在微小的飛沫中的。患者即使只是安靜地呼吸，也會釋放出這些飛沫。氣流可以讓這些飛沫在空氣中懸浮數小時，而在不通風的房間里，其他人很容易將其吸入。

許多病原體都是如此，但威爾斯夫婦發現結核分枝桿菌尤為特別：它能被飛沫攜帶、深入肺部，在那里侵入一種名為巨噬細胞的免疫細胞并開始繁殖。

這對夫婦畢生都在努力說服醫生們要警惕空氣傳播感染的危險性。1957年米爾德麗德去世后，威廉繼續進行了一項最終實驗以證明這一點。他和同事們在巴爾的摩的一家醫院設立了一間特殊的結核病病房。該病房的空氣被泵輸送到樓上的一個空房間，流入一個裝滿豚鼠的籠子里。豚鼠一只接一只地在肺部出現了結節。這項歷時多年、精心控制的實驗揭示出先前實驗所遺漏的關鍵信息。

1963年威廉去世后，公共衛生專家在很大程度上忽視了他和米爾德麗德提出的關于空氣傳播感染的擔憂一這一“悲劇性”的錯誤導致世界對新冠疫情毫無防備。但這對夫婦確實成功地說服了科學界：至少結核病是通過空氣傳播的。這正是結核分枝桿菌得以肆虐的特性之一，尤其是在現代社會。在通風不良的室內空間，它可以在空氣中懸浮數小時，等待下一位吸氣的受害者。

追溯結核病的進化起源

研究人員目前正在探究結核分枝桿菌的進化起源，以了解它為何變得如此擅長通過空氣傳播感染人類。

幾十年來，結核病專家普遍認為，人類最初是從家養牛身上感染此病的，牛自身也患有特定形式的“結核病”。但隨著在敘利亞發現距今一萬年前、飽受結核病摧殘的人類骨骼，這一假說被推翻了。這些結核病患者是狩獵采集者，而非牧牛人。這一發現表明，在牛被馴化之前，結核病就已經在人群中傳播了。隨后的基因分析結果也顯示，結核病是從人傳播到牛的，而不是從牛傳播到人。

結核分枝桿菌可能演化自其近親一坎納分枝桿菌。這種細菌無法感染肺部，也不會在人與人之間傳播。它可能不是一種“專職”病原體。作為一種可以在東非自由生存的生物，它似乎生活在土壤中，以植物為食。

這表明，結核病可能通過一種非凡的進化轉變才得以形成，不知何故就從適應了土壤生活轉變為可以在肺與肺之間傳播的狀態。

在某種程度上，生存在土壤中可能讓結核分枝桿菌的祖先提前適應了作為空氣傳播病原體一會入侵我們的呼吸系統一的生活。在土壤中游蕩的變形蟲時刻威脅著要吞噬它們，迫使它們進化出在被這些單細胞捕食者吞噬后仍能存活下去的技能，甚至是被捕獲后在內部以變形蟲為食的能力。然后，它們會大量繁殖，并沖出變形蟲細胞。

當結核分枝桿菌成為人類病原體后，它沿用了相同的策略，只是如今是在人類的肺部中使用。它在巨噬細胞（而非變形蟲）內部生長，摧毀那些吞噬它們的免疫細胞。

但結核病的存續也依賴于新的適應性變化，這些變化使得結核分枝桿菌能夠通過空氣迅速傳播。該細菌的表面覆蓋著一種蛋白質，能刺激人類呼吸道的神經末梢，導致一種特有的咳嗽，進而促使人類噴出大量飛沫。

當結核分枝桿菌離開宿主后，它仍需經過一段危險的旅程才能再次開始繁殖。一旦飛沫離開人體的溫暖環境懸浮在空氣中，其溫度會下降，內部的氧氣濃度會急劇上升。這些變化會損害微生物的蛋白質，威脅其生存。

2025年3月發表的一項新研究表明，結核分枝桿菌懸浮在空氣中時，會部署一種復雜的防御機制來維持生存。研究人員觀察到，該微生物基因組中幾乎有一半的基因都對其在飛沫內的生存至關重要。

科學家尚未弄清楚這些基因中的大多數具體起什么作用，但目前有一點是明確的：結核分枝桿菌并非通過一次簡單的突變在一夜之間突然出現。為了賦予它在空氣中傳播的能力，大自然進行了一次基因組大改造。 （÷）