頭孢米諾和頭孢哌酮/舒巴坦在經驗性治療肝硬化合并社區獲得性自發性細菌性腹膜炎中的療效和藥物經濟學分析

中圖分類號：R978.1 文獻標志碼：A

Effcacy and pharmacoeconomic analysis of cefminox and cefoperazone/ sulbactam in the empirical treatment of cirrhosis complicated with community-acquired spontaneous bacterial peritonitis

Feng Yu， Wang Shuo，Liu Hui，and Zhan Hanqiu （BeijingDitanHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100102）

AbstractObjective To study the efficacy and cost-effectiveness of cefminox sodium （Methylene）and cefoperazone/sulbactam （Sulperazon） in the treatment of liver cirhosis complicated with community-acquired spontaneous bacterial peritonitis.MethodsClinical data of 190 patients with community-acquired pontaneous bacterial peritonitis treated byMethyleneand Sulperazon in Beijing Ditan Hospital affliated with Capital Medical University from January lst，2021 to June 3Oth 2024， were retrospectively analyzed.Patients were divided into two groups according to different therapies. The observation group was treated with 2g cefminox sodium by intravenous infusion， once every 12h ，while the control group was treated with cefoperazon sodium sulbactam sodium by intravenous infusion， once every 12h .The abdominal pain， temperature，and time of fever remission were observed in both groups，andthe changes indurationofantibiotic use，hospitallength ofstay，and laboratory indexes including white blood cels，neutrophil rate，C-reactive protein，and procalcitonin levels were compared between the two groups. The effects of 3d and full treatment， adverse drug reactions and pharmacoeconomics were also compared. ResultsTheaverage length of stay，durationofantibiotic use，timeofabdominal painresolutionand feverremission， and the changes inlaboratory indexes （white blood cells，neutrophil percentage，C-reactive protein，and procalcitonin） were not statistically significant （Pgt;0.05） .The3-day effecacy in the observation group was 83.16% ，and the total effective rate was 56.84% . The 3-day efficacy in the control group was 85.26% ， and the total effective rate was 58.95% . There was no significant statistical difference between the two groups （Pgt;0.05） . The safety of the drugs in both groups was good without statistical difference （Pgt;0.05） .The C/E and values of 3-day and full treatment were also compared，data of the observation group were smaller than the control group.Sensitivity experiments confirm the above results. Conclusion In the treatment of cirrhosis complicated with community-acquired spontaneous bacterial peritonitis，safety and therapeutic effcacy of cefminox sodiumand cefoperazon sodium/ sulbact am sodium were equivalent， and Methylene had more economic advantages than Sulperazon.

Key words Community-acquired spontaneous bacterial peritonitis; Cefminox; Cefoperazone/sulbactam： Therapy evaluation;Pharmacoeconomics

自發性細菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）是失代償期肝硬化患者最常見的并發癥之一，也是急性肝衰竭突發的主要誘因[1-3]。既往研究表明，肝硬化失代償期患者SBP的發生率約為10%～25% ，死亡風險高達 40%^[1，4] 。肝硬化患者長期免疫低下，血象基線低，感染癥狀隱匿，臨床表現不典型，且病原菌培養陽性率低，因此該病的早期診斷和抗感染治療是臨床醫生面臨的巨大挑戰[5-8]。《肝硬化腹水診療指南（2023年版）》指出，對于社區獲得性SBP，第三代或類似第三代頭孢類抗菌藥物是經驗性治療SBP的一線藥物[8]。SBP需要足劑量、長療程的抗感染治療，給患者和國家帶來較大的經濟負擔。由此藥物經濟學評價在減輕患者經濟負擔、優化治療方案，可以為指導臨床合理用藥提供重要科學依據[9]。（簡稱本院）使用頭孢米諾鈉和第三代頭孢菌素頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療社區獲得性SBP較為普遍，取得一定的臨床療效。本研究采用回顧性分析方法，將SBP患者分為頭孢米諾鈉治療組（觀察組）和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療組（對照組），對比上述兩種治療方案進行治療效果和成本-效果分析，就頭孢米諾鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉在治療肝硬化合并社區獲得性SBP患者的臨床應用進行探討。

1資料和方法

1.1臨床資料

回顧性收集肝病中心2021年1月1日一2024年6月30日使用頭孢米諾鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療肝硬化合并社區獲得性自發性細菌性腹膜炎住院患者。通過電子病歷系統收集患者的基本資料、實驗室指標以及用藥情況等。納入標準： ① 年滿18歲的肝硬化患者，性別不限； ② 符合社區獲得性自發性細菌性腹膜炎診斷的標準[10]； ③ 治療過程中有治療前、治療3d、治療后的指標包括腹痛情況、體溫、白細胞（whitebloodcell，WBC）、中性粒細胞百分比（neutrophil ratio，NEUT% ）、C反應蛋白（CRP）及降鈣素原（procalcitonin，PCT動態監測的記錄； ④ 患者資料完備。排除標準： ①30 d內使用過抗生素治療； ②3 d內進行過侵入性窺查或操作； ③ 長期使用糖皮質激素或免疫抑制劑； ④ 嚴重的腎功能不全； ⑤ 重癥感染 （WBCgt;10×10⁹/ L或 PCTgt;2ng/mL ； ⑥ 治療過程中伴有其他部位感染； ⑦ 對治療抗菌藥物過敏； ⑧ 治療過程中同時使用其他抗菌藥物； ⑨ 妊娠期、哺乳期婦女； ⑩ 抗菌藥物使用少于 3d 。

使用頭孢米諾鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療的社區獲得性肝硬化合并SBP患者共406例，其中頭孢米諾鈉192例，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉214例。頭孢米諾鈉組有36例30d內使用過抗生素治療，28例3d內進行過侵入性操作，9例嚴重腎功能不全[eGFR lt;30 mL/（min.1.73m²）] ，13例伴有其他部位感染，11例患者同時使用其他抗生素；頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉組有48例30d內使用過抗菌藥物治療，43例3d內進行過侵入性操作，11例長期使用糖皮質激素，6例嚴重腎功能不全 eGFRlt;30mL/（min?1.73m²）] ，7例伴有其他部位感染，4例同時合并使用其他抗菌藥物。依照上述標準，最終共有190例患者納入本次回顧性研究，其中使用頭孢米諾鈉95例，頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉95例，見圖1。

圖1患者篩選流程圖

Fig.1 Patient screening flow chart

按照不同治療方案，將頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療方案者設為對照組，對照組患者使用注射用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉2：1（商品名：舒普深；生產企業：輝瑞制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20020597）3g; 1.5g ，加入 0.9% 氯化鈉注射液 100mL 中靜脈滴注， q12h 。其中男性68例，女性27例，年齡32～86歲，平均年齡 （59.30±12.25） 歲，所有患者原發疾病均為失代償期肝硬化，其中乙肝肝硬化60例，酒精性肝硬化26例，丙肝肝硬化4例，其他原因肝硬化5例，28例患者合并原發性肝癌，18例患者合并上消化道出血，13例出現肝性腦病癥狀。頭孢米諾鈉抗感染方案者為觀察組，給予注射用頭孢米諾鈉（商品名：美士靈；生產企業：哈爾濱譽衡制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20058822）2g，加入 0.9% 氯化鈉注射液 100mL 中靜脈滴注，每 12h- 次。其中男性72例，女性23例，年齡31～86歲，平均年齡 （61.32±11.78） 歲，在組患者原發疾病為失代償期肝硬化，其中乙肝肝硬化66例，酒精性肝硬化23例，丙肝肝硬化1例，其他原因肝硬化患者5例，38例患者合并原發性肝癌，21例合并上消化道出血，

7例患者出現肝性腦病癥狀。兩組滴注時間均不少于 0.5h 。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（Pgt;0.05） ，具有可比性。兩組共85例腹水樣本送培養，21份樣本培養陽性，陽性率 24.70% 。對照組49例腹水樣本送培養，13份樣本培養提示陽性，大腸埃希菌7例（2例頭孢菌素耐藥），肺炎克雷伯菌4例（2例藥敏結果提示對頭孢哌酮耐藥），人葡萄球菌1例（藥敏結果提示對頭孢哌酮耐藥，左氧氟沙星敏感），鼠傷寒沙門菌1例（藥敏結果提示對頭孢哌酮耐藥），陽性率為 26.53% 。觀察組有36例腹水樣本送培養，8份樣本培養陽性，其中5例為大腸埃希菌（其中1例頭孢類耐藥），流感嗜血桿菌2例（藥敏結果提示為敏感菌），谷氨酸桿菌2例（藥敏結果提示對頭孢類敏感），1例為糞腸球菌（藥敏結果提示為敏感菌）。

1.2 觀察指標

獲取患者住院天數、抗菌藥物使用時間及腹痛情況，記錄兩組患者體溫及退熱所用時間，如患者未發熱則退熱時間計為0，如若治療期間患者持續發熱，則退熱時間計為抗菌藥物使用天數；對比兩組患者WBC、NEUT%、CRP以及PCT在治療前、治療3d和治療后的指標水平。

1.3療效判定標準

此研究臨床療效區分為臨床有效和臨床無效。其中臨床有效：患者在治療結束后體溫高峰下降或體溫正常，腹痛緩解，同時實驗室檢查指標WBC、NEUT%、CRP以及PCT值恢復正常或較初始值下降大于 10% 。臨床無效：患者治療后體溫高峰升高或未明顯下降，體溫正常患者出現發熱，腹痛癥狀不緩解，或實驗室檢查指標如WBC、NEUT%、CRP以及PCT值較初始升高或者下降不明顯，被判定臨床無效，需要更換治療方案。此外，患者體溫下降或腹痛癥狀緩解但實驗室檢查指標明顯升高也被判定為臨床無效。

1.4藥物經濟學

① 成本計算：由于住院期間患者的陪護人員的誤工費、交通費、陪護費等成本不易計算，床位費、檢查費、護理費及治療費無明顯差異，且由于兩組患者在治療期間用藥安全性良好，未發生嚴重不良反應，因此治療成本僅計算藥品費用。以北京市藥品分類采購交易系統2021年藥品招標平均價格為準，舒普深價格為48.38元/支（規格為 1.5g） 、美士靈為4.50元/支（規格為1g）。 ② 評價方法：采用成本-效果分析法進行藥物經濟學評價，指標包括成本-效果比 （C/E） 和增量成本-效果比（4C/4E）， C 代表直接治療成本， E 代表臨床有效率。 ③ 敏感性分析：假設其他費用不變的情況下，藥品費用下降 15% ，重新計算成本，并對C/E和4C/4E進行比較。

1.5統計學方法

應用SPSS27.0統計軟件進行統計分析。計數資料（如性別、腹水、乙肝肝硬化、酒精性肝硬化、丙肝肝硬化、肝癌、肝性腦病、上消化道出血、腹痛、不良反應、3d有效率、總有效率）采用頻數（百分比）表示，組間比較采用 x² 檢驗或Fisher確切概率法；根據正態分布情況計量資料分別采用平均數 ± 標準差 方式或中位數（四分位數間距）統計，組間比較采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗， Plt;0.05 被視為有統計學意義。

2結果

2.1抗菌藥物使用情況對比

觀察組患者平均住院次數為 （3.52±1.35） 次，住院天數為 （17.24±3.10） d，使用抗菌藥物天數為（8.00±3.27） d。對照組上述指標分別為 （3.39±1.19） 次， （18.14±3.43） 及 （8.17±2.94） d，兩者無明顯統計學意義 （Pgt;0.05） 。

2.2腹痛、體溫及退熱情況對比

觀察組入組時出現者腹痛癥狀84例 （88.42%） ，71例患者自述用藥3d后腹脹緩解 （84.52%） ；對照組入組出現腹痛癥狀患者88例 （92.63%） ，用藥3d后自述腹脹緩解79例 （89.77%） ，兩組數據無顯著統計學差異 （Pgt;0.05） 。觀察組中發熱患者61例 （64.21%） ，發熱天數為（0～10d）。對照組發熱患者54例 （56.84%） ，發熱天數為（0～7d），統計學無顯著差異 （Pgt;0.05） 。表1數據提示兩組患者體溫和退熱時間無統計學差異（Pgt;0.05） 。

表1兩組患者體溫及退熱時間

Tab.1Temperature and time to fever remission of patients between 2 groups

2.3實驗室檢查指標對比

實驗室檢查指標包括WBC、 NEUT% 、CRP和PCT方面（表2），觀察組在第0和3d以及治療后的指標值沒有顯著統計學差異 （Pgt;0.05） 。

2.4療效評價對比

綜合對190例肝硬化合并SBP患者的病例回顧性分析發現，觀察組3d有效率為 83.16% ，總有效率為56.84% 。對照組3d有效率為 85.26% ，總有效率為58.95% 。兩者之間無明顯統計學差異 （Pgt;0.05） 。

2.5不良反應對比

兩組患者抗生素使用安全性良好，觀察組5名患者出現輕微惡心，食欲減退，胃部不適癥狀，且癥狀較輕，未立即停藥，不良反應事件發生過程中未進行藥物干預，療程結束后患者不適癥狀自然消失，不良反應發生率為 5.26% ，其余患者耐受較好。對照組有2例不良反應事件發生，1例患者輸液部位出現紅疹伴有瘙癢，但可耐受，另外一名患者自述胃部不適，癥狀輕微，兩例患者均未停藥，未進行藥物干預，療程結束后患者不適癥狀自然消失；不良反應發生率 2.10% 。兩組數據差異無統計學意義（Pgt;0.05） 。

2.6藥物經濟學對比

2.5.1 治療成本

兩組藥物平均使用天數分別為8.00和8.17d，計算得到觀察組3d和完整療程的治療成本分別為54.00和144.00元/人，而對照組3d和完整療程的平均治療成本分別為580.60和1581.00元/人。

2.5.2 臨床有效率的C/E及4C/4E

3d臨床有效率方面，觀察組和對照組的C/E分別為0.65和6.81。對于整個療程臨床有效率，觀察組和對照組的C/E分別為2.53和26.82。以成本最小的觀察組做對照，3d及完整療程的臨床有效率的4C/4E分別為250.80以及681.00（表3）。

2.5.3 敏感性分析

研究結果（表4）顯示，藥品降價 15% ，對研究結果無顯著性影響。這表明本研究穩定性較好。

表3臨床有效率的C/E及4C/4E

表2兩組治療前后實驗室檢查結果 Tab.2Results of the laboratory indexes before，3-days and after treatment between 2 groups

注：觀察組平均完整療程為 8.00d ，對照組平均完整療程為8.17d。

Tab.3Resultsof C/E andamp;C/4Eof clinical response rate of patientsbetween2 groups

表4敏感性分析結果

Tab.4 Results of sensitivity analysis

注：觀察組平均完整療程為8.00d，對照組平均完整療程為8.17d。

3討論

既往研究表明，自發性細菌性腹膜炎發生多是由于腸道菌群移位到腸系膜淋巴結，網狀內皮細胞吞噬活性降低，從而降低腹水對細菌的抑制活性所致[10]。早期研究從腹水分離得到的病原菌大都為革蘭陰性菌[11-12]，因此第三代頭孢菌素被普遍視為治療SBP的一線治療藥物[13-14]。近年來，隨著抗菌藥物耐藥現象的日益嚴重，最新數據顯示由革蘭陽性菌[15-16]以及耐藥菌引起的原發性細菌性腹膜炎的發生率在不斷增加[14.17-18]，部分研究表明社區獲得性SBP和醫院獲得性SBP對第三代頭孢菌素耐藥性高達 33.80% 和54.30%^[18] 。由此經驗性抗感染治療方案的選擇提出了新的挑戰。然而其他研究發現SBP病原菌對第三代頭孢菌素的耐藥率僅為 10% ，認為第三代頭孢菌素依然是社區獲得性SBP經驗治療的首選藥物，并且對無肝癌的醫院獲得性SBP患者的經驗性治療有效[19-20]。頭孢米諾屬于頭霉素類抗菌藥物，可通過抑制脂蛋白與肽多糖結合阻礙細菌細胞壁的形成，對多種病原菌敏感，臨床上應用廣泛，抗菌效果與第三代頭孢菌素相近[21-22]。然而對于頭孢米諾在治療肝硬化合并SBP的應用，文獻上鮮有報道。本研究選取了190例肝硬化合并社區獲得性自發性細菌性腹膜炎患者，分為頭孢米諾鈉（美士靈）觀察組和經典第三代頭孢菌素頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（舒普深）對照組，對兩種治療方案的進行療效評價。兩組臨床有效率分別為56.84% 及 58.95% ，證實了第三代頭孢菌素對社區獲得性SBP抗感染的有效性，兩組數據間差異無統計學意義 （Pgt;0.05） 。

肝病患者由于脾功能亢進造成全血細胞減少，因此慢性肝病患者的白細胞及中性粒細胞較健康人群基線水平更低，很難完全反應感染的嚴重程度[10]。現有循證醫學研究表明，CRP和PCT在診斷肝硬化患者合并感染方面具有相當的準確性[23]。由此本研究將CRP、PCT以及WBC和NEUT%納入實驗室檢查指標用以評價不同方案的抗感染療效。《肝硬化腹水診療指南（2023年版）》中提出，患者接受抗菌治療48h后出現癥狀改善即視為治療有效[8]。兩組在基線、治療3d，治療結束時的上述實驗室檢查指標上差異無統計學意義 （Pgt;0.05） 。臨床癥狀方面，兩組在退熱時間以及腹痛癥狀緩解方面相當，無統計學顯著差異（204號 （Pgt;0.05） 。兩組患者總有效率都顯著低于3d有效率，造成上述原因可能與患者基礎病情發展及多重感染等相關[24]。用藥安全性方面，兩種方案治療期間均未出現嚴重不良反應，提示安全性較好。需要警惕頭孢米諾鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉說明書中均有肝功損傷的不良反應，肝硬化患者因基礎病情可能對該類不良反應掩蓋，不易被察覺。

成本-效果分析法是目前應用最廣泛的藥物經濟學評價體系，可以提高藥物資源的合理配置，為促進臨床合理用藥，控制藥品費用增長提供有效依據[25]。本研究中計算3d和完整療程臨床有效率的C/E值，結果發現觀察組均小于對照組。部分證實觀察組較對照組的經濟學優勢。然而過往研究表明，C/E值在藥物經濟學評價具有一定的局限性[25]。4C/4E即每增加1個效果單位所花費的多余成本需要同時需要納入考慮。4C/4E大于最小成本組的C/E值，則表明與最小成本組比較不具有經濟學優勢，本研究中對照組4C/4E值大于最小成本的觀察組，這表明同舒普深相比，美士靈在經驗性治療肝硬化合并社區獲得性SBP具有經濟學優勢。敏感性分析與成本-效果分析結果一致。

本研究存在一定的局限性，一方面本研究納入樣本量較少，不排除存在統計學偏倚的可能性。此外，本研究只對單藥使用美士靈和舒普深的療效進行評價，未涉及到后續更改抗感染方案后的遠期療效，并且并未涉及美士靈或舒普深聯合其他抗生素治療的療效評價。

綜上所述，本研究表明頭孢米諾鈉（美士靈）和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉（舒普深）治療社區獲得性SBP的療效和安全性相當，美士靈較舒普深更具經濟學優勢。

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