超聲影像組學特征聯合 miRNA-34a 表達水平對乳腺癌新輔助化療患者病理完全緩解的預測能力

【摘要】目的探討超聲影像組學特征聯合外周血miRNA-34a表達水平對乳腺癌新輔助化學治療（NAC）患者病理完全緩解（pCR）的預測能力。方法選取2019年1月至2023年12月確診為乳腺癌并接受NAC的93例女性患者為研究對象進行回顧性分析，其中來自上海市第六人民醫院53例，東莞市濱海灣中心醫院40例。采用實時熒光定量逆轉錄聚合酶鏈式反應（qRT-PCR）檢測外周血中miRNA-34a的表達水平，并采用Pyradiomics軟件從術前超聲圖像中提取107個影像組學特征。經Spearman秩相關檢驗、Z-score歸一化處理及LASSO回歸分析后，篩選出5個關鍵影像組學特征。分別構建基于miRNA-34a的臨床模型、基于影像組學特征的超聲影像組學模型以及結合兩者的聯合模型，并通過K近鄰算法（KNN）分類器進行診斷性能評估。結果單因素分析顯示，pCR組miRNA-34a表達水平高于Non-pCR組（Plt;0.001）。多因素Logistic分析顯示，miRNA-34a表達水平升高是乳腺癌NAC患者pCR的獨立危險因素（P=0.015）。臨床模型在訓練組和驗證組中的AUC分別為0.787（95%CI0.547～1.000）和0.764（95%CI0.640～0.888），超聲影像組學模型分別為0.806（95%CI0.605～1.000）和0.806（95%CI0.711～0.901），聯合模型的AUC提高至0.875（95%CI0.712～1.000）和0.875（95%CI0.792～0.959）。DeLong檢驗結果顯示，聯合模型的性能優于單一臨床模型（P=0.015）。決策曲線分析進一步證實了聯合模型的臨床實用性。結論通過整合miRNA-34a表達水平與超聲影像組學特征的聯合模型可有效提高對乳腺癌患者NAC后pCR的預測能力，超聲影像組學特征與分子標志物之間具有潛在生物學關聯，可為個體化治療提供新的工具和理論依據。

【關鍵詞】乳腺癌；miRNA-34a；新輔助化療；病理完全緩解；超聲影像組學；聯合模型

乳腺癌是女性中最為常見的惡性腫瘤之一，其發病率和病死率呈現持續增長趨勢［1-2］。新輔助化學治療（neoadjuvantchemotherapy，NAC）作為治療局部晚期乳腺癌的重要策略，能夠縮減腫瘤體積，增加進行保乳手術的可能性，并為評估腫瘤對化學治療反應提供有價值的信息［3］。然而，NAC的療效在不同患者中表現出明顯差異，部分患者對化學治療缺乏敏感性，導致不良反應并延遲了最佳的治療時機。因此，如何在治療前準確預測患者對NAC的反應，對于實現個體化治療具有重要意義。

影像學技術在乳腺癌的診斷、分期及療效評估中發揮了重要作用，尤其是超聲成像，由于其無創性、實時性和經濟性，已被廣泛應用于乳腺癌的篩查與監測［4］。然而，傳統的影像學分析方法受限于分辨率、主觀性等缺點，難以全面反映腫瘤內部的生物學特性，且其預測準確性有限［5］。近年來，影像組學（radiomics）作為一種新興的研究方向，通過從醫學圖像中提取大量高通量的定量特征，影像組學能夠反映腫瘤的異質性和微環境特征，從而用于疾病的診斷、分期和療效預測［6-7］。例如，Wan等［8］利用超聲影像組學特征構建乳腺癌NAC療效預測模型，取得了較高的預測準確性，曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）為0.92。此外，Wang等［9］結合深度學習算法優化了超聲影像組學模型，提高對病理完全緩解（pathologiccompleteresponse，pCR）的預測能力。盡管超聲影像組學在乳腺癌的研究中取得重要進展，但它主要反映腫瘤的表型特征，無法直接揭示腫瘤的分子機制。近年來的分子水平研究表明，微小RNA（microRNA，miRNA）在乳腺癌的發生、發展及治療反應中起著關鍵調控作用［10］。其中，miRNA-34a作為一種腫瘤抑制因子，參與細胞周期調控、侵襲行為及凋亡機制，其表達水平與乳腺癌的預后密切相關［11］。研究證實，miRNA-34a通過調控Notch通路抑制腫瘤干細胞活性，可能增強化療敏感性［12］。Li等［13］發現血清miRNA-34a高表達與乳腺癌NAC后pCR率呈正相關，但其與影像特征的關聯性及協同作用尚未被深入研究。

值得注意的是，影像學特征與分子標志物之間可能存在潛在關聯。研究表明，腫瘤的影像異質性反映了其內部的基因表達模式和代謝狀態［14］。有研究通過整合磁共振成像（magneticresonanceimaging，MRI）及增強MRI影像組學與轉錄組學數據，揭示了乳腺癌影像特征與特定基因表達譜之間的相關性［15-16］，為影像學與分子生物學的結合提供了理論依據。然而，目前關于超聲影像組學與miRNA的關聯及協同作用的研究仍處于初步階段，尤其在乳腺癌NAC療效預測中的應用尚未得到充分探索。

基于此，本研究分析超聲影像組學特征與外周血miRNA-34a表達水平之間的生物學關聯，評估二者在預測乳腺癌NAC患者療效中的潛在價值。此外，本研究將進一步構建一個融合超聲影像組學特征與外周血miRNA-34a表達水平的機器學習模型，為臨床提供高效、可靠的輔助決策工具，以推動乳腺癌個體化治療的精準實施與發展。

1對象與方法

1.1研究對象

本研究選取2019年1月至2023年12月確診為乳腺癌并接受NAC的93例女性患者為研究對象進行回顧性分析，其中來自上海市第六人民醫院53例，東莞市濱海灣中心醫院40例。納入標準：①經病理證實為乳腺癌；②在NAC前接受超聲檢查并獲得完整的影像學資料；③有完整的臨床和病理隨訪信息。排除標準：①既往接受過乳腺手術或放射治療、化學治療；②影像資料不完整或質量不佳；③合并其他惡性腫瘤。所有患者均根據美國國家綜合性癌癥網絡（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南接受6個或8個周期的NAC［17］，根據Milleramp;Payne分級法將NAC病理反應4～5級判定為pCR，而1～3級為非病理完全緩解（Non-pCR）［18］。

采用隨機抽樣策略，將2家醫院的病例完全混合后，按4∶1比例進行隨機分組。本研究獲上海市第六人民醫院倫理委員會（批件號：2024-KY-117K）及東莞市濱海灣中心醫院倫理委員會批準（批件號：2023041），并已獲患者知情同意。

1.2研究方法

1.2.1超聲影像組學特征提取與篩選

所有患者在NAC前1周接受高頻超聲檢查，保存目標病灶最大徑切面圖像，對超聲圖像進行統一的質量控制和標準化處理，灰度范圍標準化至0～600，確保后期影像組學特征提取的準確性和可比性。由1位擁有超過10年經驗的超聲科醫師對腫瘤內的感興趣區域（regionofinterest，ROI）進行手動繪制，對于邊界不清的乳腺癌結節的瘤內ROI則與另一位具有15年以上乳腺超聲診斷經驗的醫師共同商討后進行勾畫。為確保ROI勾畫的可靠性，兩位醫師在正式分析前完成50例訓練集的一致性校準。對存在分歧的邊界判定，采用協商討論統一意見后進行勾畫。最終所有納入ROI均通過Dice相似系數≥0.85的質量控制。采用Pyradiomics軟件提取包括形狀特征、紋理特征和高階特征等在內的影像組學參數。對提取的數據進行歸一化處理，留取組間相關系數（intraclasscorrelationcoefficient，ICC）gt;0.75的影像組學特征。為減少冗余并篩選出最具預測能力的特征，首先進行Spearman秩相關檢驗以排除高度相關的特征，隨后對數據進行Z-score歸一化處理以消除量綱影響，最后通過最小絕對收縮和選擇算子（leastabsoluteshrinkageandselectionoperator，LASSO）回歸分析進一步降維，篩選出關鍵的影像組學特征。

1.2.2外周血miRNA-34a表達水平檢測

為評估miRNA-34a在外周血中的表達水平，采用實時熒光定量逆轉錄聚合酶鏈式反應（quantitativereversetranscription-polymerasechainreaction，qRTPCR）技術進行檢測。具體流程如下：采用德國QiagenmiRNeasySerum/PlasmaKit提取血漿總RNA，并加入合成cel-miR-39（5.6×108copies/mL）作為外源性對照以監控提取效率。逆轉錄采用日本TaKaRaPrimeScriptRT試劑盒，定量聚合酶鏈式反應（quantitativepolymerasechainreaction，qPCR）采用瑞士RocheLightCycler480SYBRGreenⅠMaster，引物序列（正向：5'-TGGCAGTGTCTTAGCT-3'，反向：5'-GTGCAGGGTCCGAGGT-3'）由生工生物工程（上海）股份有限公司合成。內參基因為U6snRNA和miR-16，數據標準化采用2-ΔΔCt法，以健康志愿者混合血漿樣本為校準組，所有實驗遵循定量實時熒光聚合酶鏈式反應實驗發表的最低信息標準（MinimumInformationforPublicationofQuantitativeReal-TimePCRExperiments，MIQE）指南。最終，miRNA-34a表達水平被納入KNN分類器，構建臨床模型以預測pCR發生概率。

1.2.3模型建立與評價

本研究采用嚴格的建模流程構建乳腺癌NAC患者pCR與非pCR分類的預測模型，所有特征選擇及模型訓練均嚴格限定于訓練集數據范圍內進行。基于收集的乳腺癌NAC患者臨床及超聲影像特征數據，通過單因素分析及多因素Logistic分析篩選關鍵預測變量后，構建了乳腺癌NAC患者pCR與非pCR分類的機器學習臨床模型。影像組學模型的特征篩選及建模步驟如下：首先，對提取的影像組學特征進行Z-score標準化處理，并通過t檢驗（Plt;0.05）篩選出具有差異的特征。接著，利用Pearson相關性分析剔除高度相似的特征，將相關系數rgt;0.9的特征視為冗余特征，每對特征中僅保留1個。隨后，按照4∶1的比例隨機劃分訓練組和驗證組。在訓練組中，采用LASSO回歸進一步篩選出最具預測能力的特征。基于這些優化后的特征，構建影像組學模型。在建模過程中，采用K-最近鄰算法（K-nearestneighbor，KNN）進行模型訓練，并通過5倍交叉驗證評估模型性能。最后，在獨立的驗證組中對模型進行測試以驗證其泛化能力。基于上述數據分析，分別構建了3種模型。①臨床模型：以miRNA-34a表達水平為核心變量構建；②超聲影像組學模型：以篩選出的關鍵影像組學特征為核心變量構建；③聯合模型構建與評估：整合臨床模型與超聲影像組學模型2個模型的結果構建新的聯合模型。

模型的診斷性能通過AUC、靈敏度、特異度、準確度、精確度及F1值等指標進行評估。DeLong檢驗用于比較聯合模型與單一模型之間的差異，決策曲線分析評估模型在臨床實踐中的實用性。

1.3統計學方法

采用SPSS26.0和Python3.10進行統計學分析。計量資料以表示，2組比較采用t檢驗。計數資料以n（%）或相對數表示，2組比較采用χ2檢驗。采用Python3.10進行臨床變量篩選、Spearman秩相關檢驗、Z-score歸一化處理和LASSO回歸分析。繪制預測模型受試者操作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線，比較模型的AUC、敏感度、特異度、準確度、精確度、F1值等。以雙側Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1患者基本特征

本研究共納入93例接受NAC的乳腺癌患者，其中pCR組54例，Non-pCR組39例。患者年齡（52±5）歲。2家醫院的病例完全混合后，按4∶1比例隨機分為訓練組（n=75）和驗證組（n=18）。2組在年齡、腫瘤大小、雌激素受體狀態（estrogenreceptor，ER）、孕激素受體狀態（progesteronereceptor，PR）、人類表皮生長因子受體2狀態（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）、血流信號、乳腺影像報告與數據系統（breastimaging-reportinganddatasystem，BI-RADS）分級及鈣化情況等方面差異均無統計學意義（均Pgt;0.05），表明分組具有可比性，見表1。

2.2miRNA-34a表達水平分析

單因素分析顯示，pCR組miRNA-34a表達水平高于Non-pCR組（Plt;0.001）。多因素Logistic分析顯示，miRNA-34a表達水平升高是乳腺癌NAC患者pCR的獨立危險因素（P=0.015），見表2。

2.3臨床模型構建及診斷表現

單因素和多因素分析均顯示，miRNA-34a為乳腺癌NAC患者pCR的獨立預測因子。因此，臨床模型僅納入miRNA-34a表達水平作為輸入變量，采用KNN分類器進行建模。結果顯示，該模型在訓練組中的AUC為0.787（95%CI0.547～1.000），靈敏度0.600，特異度0.875，準確度0.722，精確度0.857，F1值0.706；在驗證組中，AUC為0.764（95%CI0.640～0.888），靈敏度0.886，特異度0.710，準確度0.813，精確度0.812，F1值0.848，見表3。

2.4超聲影像組學模型構建及診斷表現

采用Pyradiomics軟件從患者的超聲圖像中共提取107個影像組學特征，包括灰度區尺寸矩陣、灰度依賴矩陣、灰度共生矩陣、灰度游程矩陣、鄰域灰度差矩陣、一階直方圖特征及形態特征等。經過Spearman秩相關檢驗、Z-score歸一化處理和LASSO回歸分析后，篩選出5個關鍵的影像組學特征納入超聲影像組學模型（Score=0.5806451612903225+0.025709*original_glcm_Correlation-0.044043*original_glrlm_ShortRunEmphasis+0.065530*original_glszm_GrayLevelNonUniformity-0.033418*original_ngtdm_Contrast+0.189714*original_shape_Elongation）。該模型在訓練組中的AUC為0.806（95%CI0.605～1.000），靈敏度0.300，特異度1.000，準確度0.611，精確度1.000，F1值0.462；在驗證組中，AUC為0.806（95%CI0.711～0.901），靈敏度0.727，特異度0.677，準確度0.707，精確度0.762，F1值0.744，見表3。

2.5聯合模型診斷表現

將miRNA-34a與上述篩選出的5個關鍵影像組學特征同時輸入KNN分類器，構建新的聯合模型，并通過ROC曲線對其進行評價。結果顯示，聯合模型在訓練組和驗證組中的AUC分別為0.875（95%CI0.712～1.000）和0.875（95%CI0.792～0.959），明顯優于單一的臨床模型和超聲影像組學模型，見圖1A、B。DeLong檢驗結果顯示，在驗證組中，聯合模型的性能優于單一臨床模型（P=0.015），高于超聲影像組學模型，但差異無統計學意義（P=0.057）。決策曲線分析進一步表明，聯合模型在預測乳腺癌患者NAC后pCR方面表現出更高的臨床實用性，見圖1C、D，圖2。

2.6生物學關聯初步分析

根據Contrast=Σ_{i，j}|i-j|2·P（i，j）其中P（i，j）為歸一化后的灰度共生矩陣（gray-levelcooccurrencematrix，GLCM）元素，計算GLCM對比度。通過Pearson相關性分析發現，超聲影像組學特征中的“GLCM對比度”與miRNA-34a表達水平呈正相關（r=0.38，Plt;0.01），提示影像異質性可能與腫瘤的分子調控機制存在潛在聯系。研究表明，miRNA-34a可能通過調低B淋巴細胞瘤-2（B-celllymphoma，Bcl-2）等抗凋亡基因的表達［19］，增強乳腺癌細胞對化療藥物的敏感性。

3討論

本研究通過整合超聲影像組學特征與外周血miRNA-34a表達水平，構建一個用于預測乳腺癌NAC后pCR的聯合模型，結果顯示聯合模型在訓練組和驗證組中的AUC均優于單一的臨床模型和超聲影像組學模型。這一結果表明，結合影像學與分子生物學信息能更全面地反映腫瘤的生物學特性，從而提高對NAC療效的預測準確性。

超聲影像組學通過提取高通量定量特征，能夠無創地反映腫瘤內部的異質性和生物學行為［20-21］。本研究篩選出的5個關鍵影像特征（如GLCM對比度）在預測NAC療效中表現出較高的診斷效能（驗證組AUC=0.806），這與Wan等［8］（AUC=0.92）、馮曉丹等［22］（AUC=0.844）、杜瑤等［23］（AUC=0.828）的研究結果基本一致。值得注意的是，GLCM對比度與腫瘤異質性密切相關，高對比度可能提示腫瘤內部結構復雜、代謝活躍。本研究發現，該特征與miRNA-34a表達呈正相關（Plt;0.01），進一步支持了影像異質性與分子調控機制存在關聯的假設［15-16］。然而，與基于MRI的影像組學研究相比［15，24］，超聲影像組學在分辨率上的局限性可能導致部分微環境特征未被充分捕捉，但MRI的高成本和較長的成像時間在臨床推廣上仍存在障礙，而超聲影像組學具有較低的成本和較短的掃描時間，且對軟組織的對比度較好，能較為準確地提取腫瘤特征，未來可通過多模態影像融合提升特征提取的全面性。

miRNA-34a作為腫瘤抑制因子，其高表達與NAC后pCR相關，本研究結果與Li等［13］的發現一致。機制上，miRNA-34a通過靶向調控Notch信號通路抑制腫瘤干細胞活性，同時下調Bcl-2等抗凋亡基因的表達［12］，從而增強化療誘導的細胞凋亡。此外，miRNA-34a還可通過調控程序性死亡配體-1表達影響腫瘤免疫微環境［25］，可能間接提升化療敏感度。然而，miRNA-34a的表達受表觀遺傳修飾（如DNA甲基化）調控［26］，其動態變化可能影響預測模型的穩定性。因此，未來需結合多時間點采樣及表觀遺傳學分析，以更全面地評估其臨床價值。

單一的影像組學或分子標志物模型在預測效能上均存在局限性。本研究中，臨床模型（miRNA-34a）和超聲影像組學模型的驗證組AUC分別為0.764和0.806，而聯合模型的AUC提升至0.875（P=0.015），優于單一模型。這一結果與Wang等［9］提出的深度學習與影像組學多模態數據融合優于單一維度信息一致。近年來，機器學習模型在腫瘤影像與臨床數據分析中的廣泛應用，極大地推動了乳腺癌診斷精度的提升。研究表明，通過特征選擇與模型優化，常見算法如支持向量機（supportvectormachine，SVM）、Logistic回歸和隨機森林等均能在乳腺癌分類任務中獲得超過90%的準確率［7］。尤其是在整合多維度數據（如影像組學與臨床指標）后，模型性能可進一步增強。例如，Rahman等［27］比較了6種機器學習算法發現，Logistic回歸和SVM在多指標評估下表現最優，其準確率可達97%以上。同時，優化算法在提升診斷模型表現方面亦發揮關鍵作用。Bezdan等［28］提出將正余弦算法與對立學習機制結合進行超參數調整，有效提升5類主流算法的診斷性能。Poornajaf和Yosefi［29］研究發現，Logistic回歸與ExtraTree模型在乳腺腫瘤預測中AUC值超過99%，顯示其在特征維度優化后的診斷潛力。此外，Rasool等［30］基于數據探索性技術，構建了多個模型并在兩個公開數據集上進行驗證，最優模型（多項式SVM）在WisconsinBreastCancerDatabase（WDBC）數據集上準確率高達99.3%。這些成果表明，借助機器學習算法［31］，尤其是在結合特征選擇、超參數優化和多模態數據融合后，診斷模型的效能可獲得顯著提升。本研究表明，影像組學反映腫瘤表型特征，miRNA-34a揭示腫瘤的分子機制，二者的整合能從宏觀與微觀層面更全面評估腫瘤特性。

然而，本研究也存在一定的局限性。首先，因客觀因素導致樣本量相對較小、數據來源單一（僅2家醫院），研究結論可能存在選擇偏倚和外部效度受限問題，未來應開展多中心、大樣本研究，以驗證模型的穩定性與推廣性。其次，超聲影像組學特征的提取可能受設備和成像參數的影響，可能影響紋理特征的生物學解釋，需進一步標準化提取流程，確保特征的可重復性和一致性。再次，本研究未納入超聲功能成像技術（如超聲造影、彈性成像及超微血流成像）對NAC療效的功能性評估指標。這些技術可提供微循環動態變化、組織彈性及殘余病灶活性等信息，未能與超聲影像組學或miRNA-34a建立關聯。此外，本研究僅納入一種分子標志物（miRNA-34a），未來可考慮引入更多的miRNA或其他分子標志物，如miRNA-21、miRNA-155等，以進一步提高模型的預測性能。

綜上所述，超聲影像組學與miRNA-34a的聯合模型顯著提升了乳腺癌NAC療效預測的準確性，其生物學互補性為個體化治療提供了可靠工具，這一多維度整合策略有望推動乳腺癌精準醫學的臨床轉化。

利益沖突聲明：本研究未受到企業、公司等第三方資助，不存在潛在利益沖突。

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（責任編輯：謝汝瑩洪悅民）