病例隊列設計下乳腺癌患者雌二醇水平及其生存數據的聯合建模研究

【摘要】背景乳腺癌是一種性激素受體依賴的惡性腫瘤，雌二醇（E2）的動態變化在乳腺癌發展過程中起著非常重要的作用；經典病例隊列設計完全忽略未選入樣本的信息，容易產生估計偏倚。目的探究乳腺癌患者E2水平動態變化對其生存預后的影響，評估改良病例隊列設計的優良性。方法對2015—2019年于新疆醫科大學附屬腫瘤醫院經病理學檢查確診為乳腺癌的8226例患者進行隨訪，以患者確診時間作為隨訪時間起點、患者因乳腺癌死亡為結局事件，隨訪截止日期為2021-12-31。收集患者的人口學特征、免疫組化指標、臨床病理特征以及生存狀態等，并對患者的血清 E2水平進行縱向測量。基于經典病例隊列設計，通過納入病例隊列樣本外患者的生存數據改良病例隊列設計。在經典及改良病例隊列設計下采用線性混合效應模型和 Cox 比例風險模型分別擬合乳腺癌患者的縱向數據（縱向子模型）和生存數據（生存子模型），并建立縱向與時間－事件數據的聯合模型；進一步采用馬爾可夫鏈蒙特卡羅算法對聯合模型參數進行估計；此外，通過受試者工作特征曲線下面積（AUC）以及預測誤差（PE）比較經典及改良病例隊列設計下聯合模型的區分度與校準度。結果基于納入與排除標準，本研究全隊列中共納入895例乳腺癌患者作為研究對象，其中53例患者因乳腺癌死亡。患者中位隨訪時間約為28個月。從全隊列中抽取1/4的患者作為隨機子隊列，與隨機子隊列外在隨訪期間死亡的患者合并作為經典病例隊列設計的樣本，其中，包含236例患者的生存數據、1062人次E2水平的測量值。此外，在經典病例隊列設計的基礎上，納入經典病例隊列樣本之外在隨訪期間存活的乳腺癌患者（ G₄ ）的生存數據，作為改良病例隊列設計的樣本（共包含895例患者的生存數據、236例患者1062人次的E2水平測量值，其中認為存在2958人次E2水平測量的縱向缺失值）。經典和改良病例隊列設計下的聯合模型結果均顯示E2水平動態變化是乳腺癌患者預后的影響因素，且lg（E2）縱向每增加1個單位，患者的死亡風險將分別增加 23% （ HR=1.23 ， ）和 8% （ HR=1.08 ， ）。此外，改良病例隊列設計下的聯合模型展現出更好的區分度與校準度（ AUC=0.706～0.962 ，PE=0.0012～0.0108）。結論乳腺癌患者E2水平縱向升高可能會導致患者生存概率降低。病例隊列設計下聯合模型能夠對縱向與生存數據同時進行分析，且改良病例隊列設計優于經典病例隊列設計。

【中圖分類號】R737.9【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0918

【Abstract】BackgroundBreast cancer is a hormone receptor-dependent malignant tumor，and the dynamical changesof estradiol（E2）playacriticalroleinthedevelopmentofbreastcancer.Theclasicalcase-cohortdesigncompletely ignorestheinformationofnon-selectedsamples，whichcouldeasilylead tobiased estimating.ObjectiveToexploretheefect of dynamical changesofE2 levelsonthesurvival prognosis inbreastcancer patients，andevaluatethe superiorityofimproved case-cohort design.MethodsInthis study，we selected8226 patients who were diagnosedasbreastcancerbypathological examinationattheAfiliated Cancer HospitalofXinjiang Medical Universityfrom2O15to2O19，byusingthetimeof patient diagnosisasthefolow-upstartdate，anddefiningthedeathofpatientsduetobreastcancerastheoutcomeevent.The followupenddate was December31，2021.Thedemographiccharacteristics，immunohistochemicalindicators，clinicopathological characteristicsandsurvival statusofpatients were gathered，andtheirserum E2levels werelongitudinaly monitored.Basednthe classicalcase-cohortdesign，theimprovedcase-cohortdesign wasachievedby incorporatingsurvivaldatafrompatientsoutside ofthecase-cohortsample.Undertheclasscalandimprovedcasecohortdesigns，linearmixedefectsmodelandCoxproportional risk modelwereused tofitthelongitudinaldata（longitudinal submodel）andsurvivaldata（survivalsubmodel）of breast cancerpatients，respectively，andtwojointmodelsforlongitudinalandtime-to-eventdatawerefurtherestablished.Moreover， Markov Chain Monte Carlo algorithm was used to estimate theparametersoftojoint models.The areaunderthereceiverperating characteristiccurves（AUC）and prediction erors（PE）were furtherapplied tocompare thediscriminationandcalibrationof two jointmodelsundertheclassicalandimprovedcase-cohortdesigns.ResultsBasedontheinclusionandexclusioncriteria，a totalof95 breastcancerpatients wereincludedinthefullcohort，ofwhich53patientsdiedofbreastcancer.Themedian followuptimefor patients was approximately28 months.Thesamplesof classicalcase-cohort design wereconcluded two parts：one wasone quarterof thepatientsselected fromthefullcohortasarandomsubcohort，theother was patients whodiedduring the follow-upperiodoutsidetherandomsubcohort，ofwhichincludedsurvivaldatafrom236patientsand1O62measurementsofE2 levels.Moreover，onthebasisoftheclassicalcase-cohortdesign，thesurvivaldataofbreastcancerpatientswhowereoutsideof the classical case-cohort samples and survived during the follow-up period（ ）were included as the samples of the improved case-cohortdesignthat included survival datafrom895patients，1O62 measurementsofE2levels from236patients（in which it wasassumedthattherewere2958longitudinallymising measurementsofE2levels）.Theresultsof twojointmodelsunder clasicalandimprovedcase-cohortdesignsbothrevealedthatdynamical changeofE2levelswasidentifiedastheinfluencing prognostic factorsforbreastcancerpatients.Forone-unitlongitudinalincrementoflg（E2），the mortalityrisksforpatients would increase by about 23% （ HR =1.23， =1.015）and 8% （HR=1.08， =1.020），respectively.Moreover，the joint model undertheimprovedcase-cohortdesignshowedbetterdiscriminationandcalibration（AUC=0.706-0.962，PE=0.O012-0.0108）. ConclusionThelongitudinal incrementofE2levelscouldcauseadecreaseofthe survivalprobabilityforbreastcancerpatients.

Thejointmodelundercase-cohortdesigncouldbothanalyzelongitudinalandsurvivaldataandtheimprovedcase-cohortdesign would be superior to that of the classical case-cohort design.

【Key words】 Breast cancer；Estradiol；Case-cohort design；Joint model；Survival dat

乳腺癌是常見的惡性腫瘤之一，其發病率位居女性惡性腫瘤首位，據估計2020年全球女性乳腺癌新發病例約達230萬例[1]。近年來，中國女性乳腺癌發病率和死亡率持續上升[2]，嚴重威脅女性的身心健康。乳腺癌是激素依賴性腫瘤，研究表明，雌激素主要通過刺激乳腺上皮細胞的增殖來誘發乳腺癌的產生，進一步與雌激素受體結合，促使腫瘤細胞快速生長并抑制其凋亡，從而促進乳腺癌的發生發展[3-5]。雌激素主要包括雌二醇（estradiol，E2）、雌酮等，E2的生物活性較強，被廣泛應用于臨床研究[3.6] 。

目前，臨床通常對隨訪患者的生物標志物進行縱向測量，分析其動態變化對疾病的影響，以便估計疾病進展的時間趨勢；生存數據主要包含患者的生存時間、感興趣事件是否發生以及相關影響因素，也是臨床研究中的常見資料[7]。為了同時分析縱向數據、生存數據以及兩者間的潛在關聯，縱向與生存數據的聯合模型被廣泛應用于臨床研究［8-11]。MCHUNU等[8]基于聯合模型探討結核病合并艾滋病患者縱向 CD₄ 細胞計數與死亡風險之間的關聯；王曉蓉等[10]利用聯合模型對高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇動態變化與代謝綜合征的關聯進行探討。當感興趣事件的發生率較低時，醫院或癌癥中心隨訪的患者在一定程度上可能無法完全代表總人群的基本特征。經典病例隊列設計是在簡單隨機抽樣的基礎上對全隊列中所有發生結局事件的患者進行分析，適用于大隊列低發病率的研究[11-14]。FENG等[13]基于前瞻性病例隊列研究闡明了全氟烷基物質與乳腺癌發病風險的潛在關聯；YAO等［14]基于病例隊列設計證實乳腺癌患者確診時維生素D水平是其生存預后的獨立影響因素。然而，經典病例隊列設計中完全忽略了病例隊列樣本之外患者的全部信息，使得全隊列樣本與病例隊列樣本之間的感興趣事件發生率不同，從而導致對模型參數和患者生存概率的估計產生選擇偏倚。BAART等［]在模擬數據集中評估了經典與改良病例隊列設計下聯合模型的預測精度，并進一步應用改良病例隊列設計下聯合模型探究急性冠狀動脈綜合征患病的危險因素。

基于以上討論，本研究基于2015—2019年新疆醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺癌患者的數據，通過納入經典病例隊列設計樣本之外患者的生存信息改進病例隊列設計，在經典和改良病例隊列設計下，通過線性混合效應模型與 Cox 比例風險模型分別擬合乳腺癌患者的縱向數據和生存數據，進而建立聯合模型；采用馬爾可夫鏈蒙特卡羅（MarkovChainMonteCarlo，MCMC）算法估計聯合模型中的未知參數，以探討E2水平動態變化對乳腺癌患者生存預后的影響；通過受試者工作特征（receiveroperatingcharacteristiccurve，ROC）曲線下面積（areaunderthecurve，AUC）以及預測誤差（prediction error，PE）進一步比較經典和改良的病例隊列設計下聯合模型的預測精度，進而評估改良病例隊列設計的優良性，為乳腺癌科學防控提供一定的理論依據。

1資料與方法

1.1一般資料

對2015—2019年于新疆醫科大學附屬腫瘤醫院經病理學檢查確診為乳腺癌的8226例患者進行隨訪，以患者確診時間作為隨訪時間起點、患者因乳腺癌死亡為結局事件，隨訪時間以月為單位，隨訪截止日期為2021-12-31，利用醫院的電子病歷系統和隨訪系統收集患者的病案資料和隨訪資料。收集患者的人口學特征、免疫組化指標、臨床病理特征以及生存狀態等，并對患者的血清E2水平（單位：pmol/L）進行縱向測量。本研究經新疆醫科大學附屬腫瘤醫院醫學倫理委員會批準同意（K-2023001）。

研究對象納入標準：（1）年齡 gt;18 周歲；（2）原發腫瘤病理診斷為乳腺癌；（3）入院時簽署知情同意書及患者須知等醫療文書；（4）隨訪的重復測量次數?2 次。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）重復測量次數 lt;2 次；（3）重要病理信息缺失的患者。根據納入、排除標準，篩選出符合標準的病例，最終共納人895例患者。

1.2 統計學方法

1.2.1病例隊列設計：考慮研究共包含 n 個獨立個體（ G₁∪G₂∪G₃∪G₄ ），若研究對象經歷結局事件則稱為病例（即圖1中虛線圓圈中 G₂∪G₃ ），若未經歷結局事件則為非病例（即圖1中 G₁∪G₄ ）。假設 T_i^* 和 CT_i^* 分別表示第 i （ i=1 ，…， ）個個體結局事件發生的時間和刪失時間，則其相應的真實觀測時間為 。第 i 個個體結局事件是否發生由 δ_i=I （ T_i^*?CT_i^* ）給出，其中 I（?） 為示性函數。經典病例隊列設計是通過簡單隨機抽樣從全隊列中按照一定比例抽取一個隨機子隊列（即圖1中G₁∪G₂ ），隨機子隊列樣本與子隊列之外所有的病例（即圖1中 G₃ ， δ_i=1 ）共同組成病例隊列樣本（即圖1中G₁∪G₂∪G₃ ），定義示性變量 S_i 和 分別表示第 i 個個體是否被選入隨機子隊列和病例隊列樣本，則：

此外，本研究基于經典病例隊列設計，進一步僅納入病例隊列樣本外個體（即圖1中 G₄ ）的生存信息，并不考慮 G₄ 的縱向數據，定義為改良病例隊列設計[]。假設 m_i （t）表示第i個個體在 χ_t 時刻縱向響應變量的真實值，其相應的測量值為 y_i（Λ_t） ，假設病例隊列樣本之外個體（ G₄ ）的縱向數據是缺失數據[11]，定義為 y_i^m Ξ（Λ_t） ，則所有個體的觀測集為：

， T_i ， ， S_i=1 ， CC_i=1 ; i=1 ，…， ， T_i ， δ_i=1 ， S_i=1 ， CC_i=1 ; i=1 ，…， ， T_i ， δ_i=1 ， S_i=0 ， CC_i=1 ; i=1 ，…，n} ， T_i ，δ;=0， S_i=0 ， CC_i=0 ; i=1 ，…，n}

1.2.2縱向和生存數據聯合模型：通過線性混合效應模型對縱向子模型進行建模：

其中， y_i（σ_t） 為在 χ_t 時刻上觀測到的縱向數據水平，

m_i（σ_t） 為在 Φ_t 時刻上縱向數據的真實值， x_i（ξ_t） 和

分別為固定效應和隨機效應的設計矩陣； β 是固定效

應的參數向量; 是隨機效應的參數向量，服從均值為0，方差－協方差矩陣為 D 的正態分布； 為測量誤差，且 。本文采用包含時間的自然三次樣條函數的線性混合效應模型對患者的縱向數據進行擬合，以呈現縱向數據隨時間變化的非線性關系。為了建立縱向數據動態變化與患者生存風險之間的潛在聯系，采用關聯系數 α 來量化縱向數據的動態變化 m_i（Ω_t） 對患者生存風險的潛在影響。生存子模型由擴展的 Cox 比例風險模型進行建模：

，

其中， （s）， 00 （t）是基線風險函數； 表示時間獨立的協變量的設計矩陣， γ 為未知參數； α 為縱向子模型與生存子模型的關聯參數。假設縱向和生存子模型共享隨機效應 ，則縱向與時間－事件數據聯合模型為：

本研究在貝葉斯框架下采用MCMC算法對模型參數進行估計，對于樣本中所有患者而言，第 i 個個體對生存子模型的似然函數的貢獻為：

其中， ， γ_s 為基線風險中 B 樣條函數的參數。

經典病例隊列設計中 G₁∪G₂∪G₃ 的患者縱向信息完整，其中第 i 個個體對縱向子模型的似然函數的貢獻為，p（yi|bi，θ，）=√2πσ2exp 其中， 。然而，改良病例隊列設計中 G₄ 的患者縱向數據缺失，則基于缺失數據的第 Φ_i 個個體縱向子模型的后驗分布為， p

此外，本研究通過AUC以及PE評價不同病例隊列設計下聯合模型的區分度與校準度，其中AUC越高越接近1，表明聯合模型的區分度越好；PE值越小，患者實際生存率與聯合模型預測的生存率之間的差異越小，表明聯合模型的校準度越好[11]

本研究采用R4.1.3軟件進行統計學分析，并實現結果的可視化。服從正態分布的連續變量采用 表示，非正態分布的連續變量采用 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）表示；計數資料采用相對數表示。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義（雙側）， 時認為MCMC算法達到收斂。

2結果

2.1 數據處理

本研究全隊列中共納入895例乳腺癌患者作為研究對象，其中53例患者因乳腺癌死亡。患者中位隨訪時間約為28個月，隨訪期間，收集患者E2水平的測量值，共測量4020人次，平均每例患者被測量4.49次。從全隊列中抽取1/4的患者作為隨機子隊列，與隨機子隊列外在隨訪期間死亡的患者合并作為經典病例隊列設計的樣本，其中，包含236例患者、1062人次E2水平的測量值。此外，在經典病例隊列設計的基礎上，納入經典病例隊列樣本之外在隨訪期間存活的乳腺癌患者（ G₄ ）的生存數據，作為改良病例隊列設計的樣本（共包含895例患者的生存數據、236例患者1062人次的E2水平測量值，其中認為存在2958人次E2水平測量的縱向缺失值）。患者的基線特征見表1。正態性檢驗結果顯示患者的E2水平呈偏態分布。線性混合效應模型中要求數據服從正態分布，因此采用以10為底的對數變換對原始E2水平進行處理，得到 lg （E2）近似服從正態分布。

2.2縱向子模型與生存子模型

本文采用包含時間的自然三次樣條函數的線性混合效應模型對全部患者的 l_g （E2）水平進行擬合，最終確定的縱向子模型為：

t+βσ₃t²+βε₄t³+b₁+b₂t+b₃t²+b₄εt³+εε_iε（t） （20號

此外，本研究隨機選擇6例患者，進一步詳細繪制6例患者的 lg （E2）動態變化軌跡，如圖2，結果顯示患者 lg （E2）的動態變化具有一定的非線性特征（即圖2中藍色虛線）。

單因素、多因素 Cox 回歸分析結果顯示，TNM分期為Ⅱ期（ HR=3.59 ， 95%CI=1.05～12.20 、Ⅲ期（ HR=14.00 95%CI=4.18～46.70 、V期（ HR=29.90 ，95%CI=7.58～118.00 ）以及人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）表達呈陽性（ HR=2.11 ， 95%CI=1.19～3.76 ）的患者死亡風險較高；與未手術相比，接受保乳術（ HR=0.12 ，95%CI=0.01～0.95 ）是患者預后的保護因素（表2），則最優生存子模型為：

注：紅色實線代表線性演化，藍色虛線代表非線性演化，黑色實 心點代表觀測到的實際1g（E2）水平； E2= 雌二醇。

2.3聯合模型結果

此外，通過比較經典及改良病例隊列設計下聯合模型在不同時間點以及時間間隔（即 Φ_t+Δt ）下的預測精度結果顯示，經典病例隊列設計下的聯合模型AUC為0.693～0.930、PE值為 0.0013～0.0120 ，改良病例隊列設計下的聯合模型AUC為 0.706～0.962 、PE值為 0.001 2～0.010 8 （表4），說明改良病例隊列設計下的聯合模型的預測精度較優于經典病例隊列設計。例如，當 Δt=5 ， t=9 時，經典病例隊列設計下聯合模型的AUC=0.797 、 PE=0.005 9 ，改良病例隊列設計下聯合模型的AU C=0.823 PE=0.0055 （AUC值更大、PE值更小）。

3討論

經典病例隊列設計能夠降低由于缺乏重復性產生的偏倚，改良病例隊列設計能夠在保證樣本量的同時通過納入所有患者的生存信息有效地避免選擇偏倚[1]。此外，聯合模型可以有效地監測縱向數據的動態變化軌跡[7，15]。研究顯示，E2水平的動態變化與乳腺癌患者生存預后存在顯著關聯[16]。因此，本研究分別在經典和改良病例隊列設計下，通過共享隨機效應將線性混合效應模型和 Cox 比例風險模型進行聯合建模，以探究新疆地區乳腺癌患者E2水平動態變化與其生存預后之間的關系。

Cox比例風險模型結果顯示，高TNM分期是乳腺癌患者的獨立危險預后因素，患者的TNM分期越晚、腫瘤越大，發生淋巴結轉移和遠處轉移的概率更高，死亡風險越高[17]。此外，結果顯示接受保乳術（ HR=0.12 ，95%CI=0.01～0.95 ）能夠極大提高乳腺癌患者的生存預后效果，這與LAGENDIJK等［18]以及VERONESI等［19]研究結果一致，通過手術治療可以有效地縮小腫瘤體積、減少腫瘤的數自并控制病情的擴散。因此，女性應加強對乳腺癌防控的重視，進行規律性篩檢，做到早發現、早診斷、早治療，以降低發病率、提高生存概率。經典和改良病例隊列設計下的聯合模型結果均表明E2水平升高是乳腺癌患者生存預后的危險因素，研究結果與國內外的部分研究結果相似[4，20-22]。例如，KENSLER等[20]在基于大型護士健康研究隊列中發現E2水平升高是乳腺癌患者生存的危險因素，且具有較高E2水平的女性總死亡率更高。特別地，本研究結果顯示，在假設所有其他基線變量保持不變時，lg（E2）縱向每增加1個單位，患者的死亡風險將分別升高約 23% （ HR=1.23 ， ）和 8% （ HR=1.08 ， ）。這可能是由于E2水平升高會導致乳腺細胞增殖率增加，從而促進乳腺細胞的癌變和腫瘤進展[22]；另一方面，乳腺癌常采用內分泌治療，當E2水平升高時，可能會降低內分泌治療的效果，從而影響治療的有效性[23］。因此，臨床上監測到患者E2水平升高時應及時對患者進行全面的病情評估、調整患者治療方案，以阻止患者病情惡化，提高患者生存率。此外，通過比較經典和改良病例隊列設計下聯合模型的動態預測精度顯示，在不同時間點以及時間間隔（即 Φ_t+Δt ）下，改良病例隊列設計下聯合模型的AUC值更大（ AUC=0.706～0.962 ）、PE值更小（ PE=0.0012～0.0108， ），進而表明改良病例隊列設計下聯合模型的預測精度較優于經典病例隊列設計。這意味著通過納入整個隊列患者的生存信息對經典病例隊列樣本進行擴展能夠更好地對聯合模型進行估計，改良病例隊列設計能夠在節約成本的基礎上更好地減少選擇偏倚，提高模型的預測精度，是一種更具成本效益的統計方法。

本研究存在一定的局限性：聯合模型中關聯系數的95%CI 范圍較寬，且參數屬于區間的概率較低，這可能是由于小樣本量導致的統計差異性不顯著[24-25]，尚需擴大樣本量進行更大規模的研究。此外，E2、孕酮等激素對乳腺癌的發生發展存在相互作用［21]，本研究僅使用E2水平作為縱向數據，未考慮混雜因素的影響，可能導致模型擬合存在偏差，因此，后續研究中可以考慮將孕酮作為E2的時變協變量，建立多元縱向與生存數據的聯合模型[26-27]，解釋多個縱向結果間的關聯性，優化模型預測精度。

4小結

E2水平升高是導致乳腺癌患者死亡的危險因素，臨床上應密切監測患者E2水平的動態變化軌跡，及時采取針對性的治療手段，提高患者的生存率。此外，本研究結果提示，病例隊列設計下聯合模型能夠用于對乳腺癌患者的縱向與生存數據進行分析，且改良病例隊列設計的預測效能更好。

作者貢獻：吳夢娟負責選題、處理研究數據、模型構建、計算機代碼的實現、數據可視化展示、論文原稿寫作；張濤負責處理研究數據、數據可視化展示；高春潔負責計算機代碼的實現、論文修訂；趙婷負責收集和提供研究數據、資金支持；王蕾對選題進行指導，對文章涉及觀點及立論依據進行審閱和最終版本修訂以及資金支持；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。

吳夢娟D https：//orcid.org/0009-0006-4546-410X 王蕾D https：//orcid.org/0000-0003-4635-8879

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（收稿日期：2023-12-10；修回日期：2024-07-13）（本文編輯：賈萌萌）