基于情緒調(diào)節(jié)胃腸敏感性的新進展探討肝郁犯胃證發(fā)生機理

【中圖分類號】R277.7 【文獻標志碼】A 【文章編號】1007-8517（2025）12-0082-06

DOI： 10.3969/j .issn.1007-8517.2025.12. zgmzmjyyzz202512017

Abstract：Depresionisoftenaccompanedbydigestivesystemsymptoms，whichishighlysimilartothemanifestationofliverdepressionivdingstomachintraditioalCinesemedicine.erefore，itisofgreatsignificancetexplintheccureneeanismf ‘liverdepresionivadigsomach’toughtintealelatiosptwenentaldpsoloalsptosofepresioaddig tivesystemsymptoms，sostopromote thesudyofotioalpathogensis theoryandzang-futransmisionmehansm.Tealicatio ofresearch techiquessuchasneuralracing，ptogenetics，andchemicalgeneticshasprovidednewprogressinthestudyofthemechnismofemotionafectingthegastroitestialtractTispperreviewthemechanismofliverdepressoninvadingstomachcausedbye tionalstimulatioditegatesteiporatprogsofthsofteliicsgulatigHasndvisal persenstivityinrecentyears，aiming toprovideanewperspectiveforfurtherstudyofliverdepresion invading stomachsyndrome.

KeyWords：Depression；Liver Depression Invading Stomach；HPA Axis；Microglia；Front Edge System

抑郁癥是由多種原因引起的以抑郁心境自我體驗為心理特征的臨床癥狀群或狀態(tài)，2020年影響全球2.21億人[1]。抑郁癥是導(dǎo)致殘疾的頭號原因，2019冠狀病毒病肺炎大流行導(dǎo)致新增5320萬重度抑郁障礙病例，4940萬人因抑郁癥導(dǎo)致總殘疾調(diào)整壽命（DALYs）增加[1]，抑郁患者隨著年齡的增長其軀體癥狀愈加凸顯，預(yù)后愈差[2-3]。約45.6% 抑郁或焦慮患者存在食欲減退、腹脹、腹痛等消化系統(tǒng)癥狀[4]。約 60% 的難治性功能性消化不良伴有抑郁等精神癥狀[5]。

情志刺激引起的肝郁犯胃證表現(xiàn)出心情低落、精神抑郁等心理癥狀及腹脹、惡心、暖氣等消化系統(tǒng)癥狀，與抑郁癥引起的胃腸功能紊亂臨床表現(xiàn)高度相似，因此可以借助研究抑郁癥精神心理癥狀與消化系統(tǒng)癥狀之間的內(nèi)在聯(lián)系，以揭示“肝郁犯胃”的發(fā)生機制。考慮到中醫(yī)的情志致病理論，“七情首傷心神”“神馭氣控精”，導(dǎo)致臟腑氣滯的病機演變過程。因此，以情緒為出發(fā)點，以胃腸功能為落足點研究“肝郁犯胃”的發(fā)生機制，對推動情志致病理論和臟腑傳變機制的研究具有重要意義。

得益于神經(jīng)示蹤、光遺傳、化學遺傳等研究技術(shù)的不斷發(fā)展及神經(jīng)膠質(zhì)細胞吞噬突觸機制研究的深入，近年來的研究成果有助于理解肝郁犯胃證的病機演變過程。本文將對肝疏泄情志及脾胃氣機的中醫(yī)理論進行梳理，并對近年來情緒相關(guān)中樞調(diào)節(jié)HPA軸的研究成果、小膠質(zhì)細胞調(diào)節(jié)胃腸敏感性研究的新進展進行綜述，以期為中醫(yī)肝郁犯胃證的病機研究提供新線索。

1肝疏泄情志及氣機在情志病中的意義

1.1肝疏泄情志 《靈樞·本神》將人的認知過程概況為：“所以任物者謂之心；心有所憶謂之意；意之所存謂之志；因志而存變謂之思；因思而遠慕謂之慮；因慮而處物謂之智。”《黃帝內(nèi)經(jīng)太素·卷六》謂：“專存之志，變轉(zhuǎn)異求，謂之思也。”認為對原有的思維、認識的反復(fù)計度、權(quán)衡，即為“思”，是感性認識向理性認識轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵。《類經(jīng)》釋：“疑慮既生，而處得其善，曰智。”智是在具備完整、填密的一系列思維活動之后所達到的一種處理事物的最佳狀態(tài)，是人將個人的認知反饋于外界的過程。而《素問·靈蘭秘典論》記載：“肝者將軍之官，謀慮出焉。”王冰注曰：“勇而能斷，故曰將軍。潛發(fā)未萌，故謀慮出焉。”表明肝主謀慮主導(dǎo)從計劃到執(zhí)行的過程。

此外《素問·靈蘭秘典論》又云：“膽者，中正之官，決斷出焉。”肝膽互為表里，共主勇怯。“勇怯”還反映人的意志力，是影響情志活動的重要因素。《靈樞·本神》曰：“志意者，所以御精神，收魂魄，適寒溫，和喜怒者也。志意和則精神專直，魂魄不散，悔怒不起，五藏不受邪矣。”《靈樞·論勇》曰：“夫勇士之忍痛者，見難不恐，遇痛不動。”上述表明肝對情志的疏泄通過意志、認知等方面調(diào)節(jié)情志。若肝氣條達，疏泄有序，則對于外界不良刺激能果斷處置，積極應(yīng)對。反之，若肝氣郁結(jié)，疏泄失司，則遇事優(yōu)柔寡斷，易被影響。

1.2 肝疏泄氣機 《素問·陰陽應(yīng)象大論》言：

“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐。”《靈樞·平人絕谷》記載：“五臟安定，血脈和利，精神乃居。”提示五臟功能的正常、氣血的和順為情志活動的生理基礎(chǔ)，這也體現(xiàn)“精氣化神”的生理過程。而五臟、氣血的異常變化可導(dǎo)致情志活動的失常，如《靈樞·本神》篇：“肝氣虛則恐，實則怒”。“心氣虛則悲，實則笑不休。”《素問·調(diào)經(jīng)論》曰：“血有余則怒，不足則恐。”而五臟生理功能的正常發(fā)揮，有賴氣血的有序運行。肝主疏泄，對氣機、血液運行調(diào)節(jié)可影響各臟腑的功能，從而調(diào)節(jié)情志。

《張氏醫(yī)通·諸氣門上·郁》曰：“郁證多緣于志慮不伸，而氣先受病”，“思想無窮，所愿不得，皆能致病”，明確諸郁之證以氣病為先，提示情志致病，氣機失調(diào)首當其沖，而脾胃為氣機升降之樞紐，因此常為情志所累。《醫(yī)確·郁》云：“百病皆生于郁，郁而不舒，則皆肝木之病矣。”將疾病的發(fā)生歸于六郁，而六郁的發(fā)生當責肝之疏泄失司。《素問·保命全形論》曰“土得木而達”，脾胃氣機有賴肝的疏泄，尤其在情志不遂所致的中焦氣機升降失調(diào)中作用尤為突出。

綜上所述，情志刺激所致肝郁犯胃的內(nèi)在機制可能是：肝與膽協(xié)同，共主謀慮、決斷、勇怯；當外界刺激程度過極或時間過久，超過自身的調(diào)節(jié)、抵御能力，致使肝氣失疏，產(chǎn)生負面情緒。情志失度，臟腑氣機失調(diào)，肝又首當其沖，肝失疏泄，或焦躁魯莽，或悲觀消極，對外界刺激的調(diào)節(jié)、抵御、應(yīng)對能力進一步下降，加劇不良情緒；而情志通過氣機影響胃的功能，加之肝氣郁結(jié)，失于對胃腸氣機的疏泄，則胃失和降，而損其受納、腐熟之功，以致納差、胃皖脹痛；甚則氣逆而上，以致暖氣、呃逆、嘔吐等。

2情緒相關(guān)腦區(qū)對HPA軸自上而下的調(diào)節(jié)

下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pi-tuitary-adrenal，HPA）過度活化不能適當?shù)匕l(fā)起或終止應(yīng)激反應(yīng)被認為是抑郁癥發(fā)病的基礎(chǔ)[]抑郁癥患者相較于正常人經(jīng)歷更多的應(yīng)激事件、更差的適應(yīng)能力及更嚴重的應(yīng)激反應(yīng)[7]。功能性胃腸病也與HPA的異常有關(guān)[8]

2.1下丘腦室旁核下丘腦室旁核（paraventricu-larnucleusofhypothalamus，PVH）是應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵核團，通過激活HPA軸及自主神經(jīng)中樞的投射，調(diào)動內(nèi)分泌、自主神經(jīng)系統(tǒng)響應(yīng)應(yīng)激[9-I]。PVH存在對腦干和節(jié)前神經(jīng)元支配，分別控制自主神經(jīng)系統(tǒng)的副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)，參與內(nèi)臟功能活動的調(diào)控。PVH也是HPA軸的門戶，通過促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropinreleasinghormone，CRH）神經(jīng)元，最終調(diào)控糖皮質(zhì)激素分泌，是糖皮質(zhì)激素負反饋調(diào)節(jié)的節(jié)點。抑郁癥患者PVH的CRH陽性神經(jīng)元數(shù)量是健康個體的2.2倍，且與（gamma-aminobutyricacid，GABA）神經(jīng)元標志物（GAD65/67）呈負相關(guān)[12]。這表明，抑郁癥患者PVH中CRH神經(jīng)元缺乏GABA能神經(jīng)投射的抑制。

2.2終紋床核終紋床核（bed nucleus of stria ter-minalis，BNST）與下丘腦、杏仁核、腹側(cè)被蓋區(qū)、海馬、前額葉皮層存在神經(jīng)投射，參與自主神經(jīng)功能、情緒加工、獎賞功能、疼痛的調(diào)節(jié)[13]。同時，接受來自腦干孤束核和延髓腹外側(cè)核團的內(nèi)臟感覺輸入，是整合了下行的自主神經(jīng)前信號和上行的內(nèi)臟感覺信號的關(guān)鍵核團[14]。由于前額葉皮層、海馬等情緒調(diào)節(jié)關(guān)鍵腦區(qū)缺乏到PVH的直接投射，BNST被視為二者之間的中介。BNST存在對PVH區(qū)CRH神經(jīng)密集的輸出，以調(diào)控HPA軸的活性。這些輸出絕大部分的是GABA能神經(jīng)元，其中 87% 的為CRH陽性神經(jīng)元，此外還有少量谷氨酸能神經(jīng)元[15]，通過光遺傳沉默 BNST的GABA神經(jīng)元可顯著增加應(yīng)激誘導(dǎo)的HPA軸活化及抑郁樣行為[16]

2.3前額葉皮層前額葉皮層（prefrontalcortex，PFC）通常被認為是認知和情感信息加工的關(guān)鍵位點，應(yīng)激源暴露期間具有調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)功能的能力，參與應(yīng)激誘導(dǎo)的HPA活化及心血管調(diào)節(jié)等。既往認為內(nèi)側(cè)前額葉皮層（mPFC）可能抑制應(yīng)激誘導(dǎo)的HPA軸激活。然而，最近研究1表明，通過光遺傳抑制mPFC-BNST的投射將增強HPA軸的激活，而刺激該通路并不能減弱HPA的活化。

2.4海馬海馬功能涉及信息處理與整合、學習記憶功能、情緒調(diào)節(jié)以及壓力應(yīng)對與適應(yīng)等，是HPA 軸的高位調(diào)節(jié)中樞，存在豐富的糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoidreceptors，GRs），這些受體參與HPA軸的負反饋調(diào)節(jié)。最近的研究[17]發(fā)現(xiàn)，海馬傳入引起了PVH中CRH分泌細胞的單突觸興奮和可能的雙突觸抑制，并且這種投射的激活可以顯著抑制急性應(yīng)激反應(yīng)。而BNST抑制性的GABA能神經(jīng)元參與了海馬輸出對PVH區(qū)域CRH神經(jīng)元的多突觸抑制。

2.5杏仁核杏仁核涉及產(chǎn)生情緒、識別情緒、調(diào)節(jié)情緒、控制學習和記憶，參與機體的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等，其對HPA的調(diào)控主要由內(nèi)側(cè)杏仁核和中央杏仁核（centralamygdaloidnucleus，CeA）參與，由于與PVH缺乏實質(zhì)性的連接，同樣通過中間神經(jīng)元來調(diào)節(jié)HPA軸功能，如BNST、下丘腦后核等[18]。由于內(nèi)側(cè)杏仁核和CeA的投射大部分是GABA能，因此認為其對HPA軸的激活是通過GABA能投射阻斷對PVH強直性GABA能抑制實現(xiàn)的[19]。最近的研究[20-21]表明，杏仁核與BNST的功能性連接的激活參與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的HPA軸失調(diào)。

2.6腹側(cè)被蓋區(qū)腹側(cè)被蓋區(qū)（ventraltegmentalarea，VTA）是產(chǎn)生快感核心神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺（dopamine，DA）的主要部位，是獎賞系統(tǒng)的重要組成部分。VTA的DA系統(tǒng)功能被抑制，被認為是抑郁癥核心癥狀—快感缺失產(chǎn)生的關(guān)鍵機制[17]獎賞行為誘導(dǎo)VTA分泌多巴胺，產(chǎn)生愉快情緒，同時獎賞系統(tǒng)的激活有助于應(yīng)激的適應(yīng)和調(diào)節(jié)，防止過度行為及生理反應(yīng)[22]，最近的研究[13]顯示，VTA投射DA到BNST，通過BNST到PVH的GABA投射，抑制PVH中CRH神經(jīng)元以調(diào)節(jié)HPA軸的過度激活，改善應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為。

綜上所述，前額葉皮層、海馬、腹側(cè)被蓋區(qū)、杏仁核、終紋床核常常是HPA軸引發(fā)情緒障礙的重要靶標。但這些涉及認知加工、情緒感知、傷害感受的腦區(qū)為HPA軸提供了反饋調(diào)節(jié)。前額葉皮層、海馬、腹側(cè)被蓋區(qū)、杏仁核對PVH的CRH神經(jīng)元缺乏直接支配，而是通過其他核團或腦區(qū)中介來為HPA軸提供反饋調(diào)節(jié)，如BNST、下丘腦后核、下丘腦背內(nèi)側(cè)核、內(nèi)側(cè)視前區(qū)等。BNST作為多個情緒中樞的中繼，被認為具有整合來自前邊緣系統(tǒng)的輸入信息，影響著機體對應(yīng)激的反應(yīng)，調(diào)節(jié)行為、自主神經(jīng)和 HPA 軸的反應(yīng)[19]。前額葉皮層、海馬通過興奮性的谷氨酸能神經(jīng)元，興奮BNST的GABA能神經(jīng)元，抑制HPA軸的活化，為HPA軸提供負反饋；內(nèi)側(cè)杏仁核和CeA主要通過抑制性GABA神經(jīng)元，抑制BNST的GABA能神經(jīng)元，促進HPA軸的活化，為HPA軸提供正反饋；腹側(cè)被蓋區(qū)通過多巴胺能神經(jīng)元，興奮BNST的GABA能神經(jīng)元，抑制HPA軸的活化。

3應(yīng)激誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞的吞噬作用導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)臟高敏感性

3.1 應(yīng)激通過HPA軸活化小膠質(zhì)細胞 小膠質(zhì)細胞表達CRH受體以響應(yīng)應(yīng)激。CRH可通過cAMP-PKA-NF_KB-iNOS 信號通路促進小膠質(zhì)細胞釋放炎癥介質(zhì)一氧化氮（nitricoxide，NO）；拮抗CRH1 型受體后，NO 釋放顯著減少[23]。iNOS/NO是M1型活化小膠質(zhì)細胞的標記物，可促進小膠質(zhì)細胞的吞噬作用；敲除iNOS后，小膠質(zhì)細胞吞噬功能出現(xiàn)顯著缺陷[24]

此外，研究[25]表明，糖皮質(zhì)激素通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細胞來調(diào)節(jié)應(yīng)激相關(guān)的炎癥。這些糖皮質(zhì)激素經(jīng)腎上腺釋放后，可作用于鹽皮質(zhì)激素受體和糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoidreceptors，GR）；慢性應(yīng)激過程中GR的激活增加了LPS誘導(dǎo)的海馬和額葉皮層中 NF-κB 的激活及TNF-α ，IL1-β和iNOS的表達；雖然糖皮質(zhì)激素有抗炎作用，但富含GR的小膠質(zhì)細胞更容易響應(yīng)應(yīng)激，表現(xiàn)為兩種小膠質(zhì)細胞標記物（主要組織相容性復(fù)合體ⅡI類和CD68）的表達增加，免疫反應(yīng)增強。

3.2小膠質(zhì)細胞吞噬突觸導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)臟高敏感性小膠質(zhì)細胞在成熟的健康大腦中發(fā)揮重要作用，通過其吞噬功能清除凋亡或壞死的細胞、修改突觸連接及可塑性。病理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細胞吞噬過度，導(dǎo)致突觸丟失，是阿爾茨海默病、帕金森等神經(jīng)退行性疾病的重要病理改變[26] O

CeA的CRH神經(jīng)元參與應(yīng)激反應(yīng)，并在誘導(dǎo)焦慮及內(nèi)臟敏感性方面發(fā)揮重要作用。慢性應(yīng)激過HPA軸升高皮質(zhì)酮的水平。長期高水平的皮質(zhì)酮抑制CeA中GR的表達，而GR的信號誘導(dǎo)CRH表達的抑制，因此慢性應(yīng)激抑制CeA中GR的表達以促進CRH的表達，而敲除CRH可減輕應(yīng)激誘導(dǎo)的焦慮樣行為及內(nèi)臟高敏感性[27-28]。慢性應(yīng)激通過高水平皮質(zhì)酮或高表達的CRH活化小膠質(zhì)細胞，促進其對突觸的吞噬，誘導(dǎo)內(nèi)臟高敏感性；相反，在CeA注射小膠質(zhì)細胞抑制劑可減輕內(nèi)臟敏感性[29]

活化后的小膠質(zhì)細胞通過增加補體C1q的表達并定位到突觸后膜上，觸發(fā)C3補體產(chǎn)生大量片段，通過小膠質(zhì)細胞上表達的CR3受體識別，以吞噬突觸后致密物PSD95，引起突觸重塑[30]，而突觸被過度吞噬導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)臟高敏感性[31]。相反，將小膠質(zhì)細胞抑制劑或CR3受體拮抗劑注射到CeA中可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的突觸重塑，減輕抑郁焦慮和內(nèi)臟高敏感性[32]。因此，CeA小膠質(zhì)細胞吞噬突觸，導(dǎo)致突觸結(jié)構(gòu)上的改變可能是抑郁患者胃腸敏感性持續(xù)升高的重要因素。

4疏肝和胃法治療對上述機制的調(diào)節(jié)

疏肝和胃治法可改善慢性應(yīng)激模型PFC、VTA、海馬中神經(jīng)遞質(zhì)水平及HPA軸，減輕應(yīng)激反應(yīng)及胃腸高敏感性[33-34]。逍遙散可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的 HPA軸改變[35]，通過調(diào)節(jié)核GR 保護皮質(zhì)酮影響的外周免疫細胞[36]。此外，逍遙散類方可逆轉(zhuǎn)應(yīng)激誘導(dǎo)的杏仁核CRF1R水平的上調(diào)[37]；抑制海馬的小膠細胞 M1 極化[38]，發(fā)揮抗抑郁作用。丹梔逍遙散通過調(diào)節(jié)TRIM31/NLRP3炎癥小體抑制前額葉皮層神經(jīng)炎癥治療抑郁癥[39]。上述研究展現(xiàn)了疏肝和胃治法對情緒調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)、HPA、神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細胞的調(diào)節(jié)作用。

5問題與展望

中醫(yī)的證候是由一組具有內(nèi)在聯(lián)系的癥狀與體征組成，因此以抑郁癥與消化系統(tǒng)障礙之間的內(nèi)在聯(lián)系為切入點，深入開展“肝郁犯胃”發(fā)生機制研究，具有其理論與臨床基礎(chǔ)。PFC、海馬、VTA、杏仁核等前邊緣系統(tǒng)在信息加工、認知記憶、情緒體驗方面，與肝疏泄情志的功能相似。應(yīng)激誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞的吞噬作用導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)臟高敏感性，與肝胃氣滯在癥狀表現(xiàn)上相似。治療上，疏肝和胃治法對情緒調(diào)節(jié)相關(guān)腦區(qū)、HPA、神經(jīng)炎癥、小膠質(zhì)細胞具有調(diào)節(jié)作用。

本文梳理了肝疏泄情志與氣機在情志致病中的意義，根據(jù)情志刺激引起肝郁犯胃的機理，整合了最近情緒相關(guān)腦區(qū)對HPA軸調(diào)控、應(yīng)激誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞的吞噬作用導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)臟高敏感性相關(guān)方面的重要進展，為深入研究肝郁犯胃證提供了新視角。

但仍存在一些問題： ① 目前，情緒與胃腸之間的交互已從HPA軸、獎賞系統(tǒng)、下丘腦-腦干環(huán)路、腦腸軸、腦腸肽、微生物-腸-腦軸、神經(jīng)炎癥等方面取得豐富的研究成果。這些研究中存在由情緒到胃腸“自上而下”和由胃腸到情緒“自下而上”兩個方向，既反映了“神馭精氣”也反映了“精氣化神”的中醫(yī)學說。這些成果如何整合到肝郁證機制研究中對肝郁理論的闡述提出了挑戰(zhàn)。 ② 前邊緣系統(tǒng)對調(diào)節(jié)胃腸功能的自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)支配仍有待進一步深入，隨著光遺傳、化學遺傳等技術(shù)的普及，相關(guān)領(lǐng)域可望迎來新的成果。 ③ 從癥狀之間內(nèi)在聯(lián)系切入，研究中醫(yī)證候有其合理性，但也存在局限性，例如，肝郁犯胃證可見于情志病中，但肝膽疾病、婦科疾病亦不少見，然而在不同疾病中核心癥狀并不相同，癥狀之間的內(nèi)在聯(lián)系也就各異。因此，需要探索證候或病機實質(zhì)研究的新范式。 ④ 在目前的肝郁犯胃證的方藥研究中神經(jīng)環(huán)路及神經(jīng)炎癥機制的研究不少，盡管展現(xiàn)出來對PFC、VTA、杏仁核等腦區(qū)及小膠質(zhì)細胞的調(diào)節(jié)作用，但涉及信號整合的BNST及小膠質(zhì)細胞吞噬突觸發(fā)面的研究仍舊缺乏。膠質(zhì)細胞對神經(jīng)系統(tǒng)的塑造引起對某些疾病的易感性及已病癥狀的持續(xù)化。這與中醫(yī)體質(zhì)學說有相通之處，進一步深人研究，有助于闡明中醫(yī)體質(zhì)變化的機理。

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（收稿日期：2024-09-20編輯：劉斌）